[發明專利]含吲哚布芬的藥物組合物和用途

有效

• 申請號: 201610663448.0
• 申請日: 2016-08-11
• 公開（公告）號: CN106397298B
• 公開（公告）日: 2019-02-19
• 發明（設計）人: 傅立峰;余睿;周玉寶;徐仲軍;周屹峰
• 申請（專利權）人: 杭州中美華東制藥有限公司
• 主分類號: C07D209/46
• 分類號: C07D209/46;A61K31/4035;A61P9/10;A61P7/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開了吲哚布芬的新組合物以及在制備防治血栓形成的藥物中的用途。本發明采用新晶型，與現有晶型相比，在水中溶解性增強、穩定性好、吸濕性低、流動性好、結晶度高、晶型形貌好、便于長期貯存和運輸。本發明的藥物組合物穩定、安全，品質有較大提升。

技術領域

本發明屬于藥物晶型技術領域，具體涉及一種抗血小板藥吲哚布芬晶型，還涉及所述晶型的制備方法、其藥物組合物及其在制備治療抗血小板疾病的藥物中的應用。

背景技術

吲哚布芬是新一代強效抗血小板聚集藥物，它能選擇的作用于循環的血小板，阻斷血栓形成，抑制血小板因子釋放而發揮抗血小板聚集作用，這種抑制是可逆的，不改變血漿參數，無損血小板功能，并使變異常的血小板功能恢復正常。它可使外周血管病變患者及間歇性跛行患者的微循環參數和行走距離明顯改善，在冠狀動脈分流術及股動脈分流術后預防在阻塞方面，與阿司匹林加潘生丁作用相當；在血液透析時，它能顯著減少透析膜上的血小板沉積物，本品還可預防一過性缺血發作或輕度中風后的繼發血栓形成。與同類藥物相比，吲哚布芬抑制血小板因子，抗血小板聚集效果是水楊酸的2～5倍，較之有輕微持續時間更短的出血時間。與噻氯匹定比，口服臨床療效無顯著差異，但吲哚布芬表現出良好的耐受性。

專利文獻PL172906B1公開了吲哚布芬化合物的兩種結晶形式，其中一種結晶形式為異丙醇冷卻結晶得到晶型I，熔點：183.3～184.9℃，該晶型的紅外光譜圖在2965、1725、1646、1606、1515、1470、1397、1178和741cm^-1處具有特征峰。經試驗發現其具有結晶度低、顆粒小、流動性差、粘附性強的缺陷。另一種結晶形式為甲醇冷卻結晶得到Form 4，熔點：180～182℃，該晶型的紅外光譜圖在1723、1707、1690和1646cm-1處具有特征峰。由甲醇冷卻結晶得到的晶型，經試驗發現其為甲醇溶劑化合物，具有溶劑毒性的缺陷。

中國發明專利CN104744339A，公開了一種吲哚布芬的生產方法，發明人按照該發明實施例中公開的重結晶方法，用95％的乙醇重結晶，獲得吲哚布芬晶型I。

中國發明專利CN101270072A，公開了右旋吲哚布芬及其用于制備藥物的用途，發明人分別按照該發明實施例1和實施例2中公開的制備方法，用乙醇重結晶兩次，獲得吲哚布芬晶型I。

中國發明專利CN101914055A，公開了一種亞酰胺還原制備方法，發明人按照該發明實施例中公開的制備方法，用90％的乙醇重結晶，獲得吲哚布芬晶型I。

吲哚布芬晶型I，不溶于水，微溶于乙醇。以晶型I為原料制備固體制劑時，為了符合制劑的溶出度等要求，必須在處方中添加較多的增溶輔料；對原料進行微粉處理使原料的粒徑達到60－70um或更小。因此現有技術中，除了添加較多增溶輔料外，一般通過氣流粉碎，將晶型I進行微粉化后再進行濕法制粒。在大生產中采用氣流粉碎會產生許多技術缺陷，比如氣流粉碎設備較普通設備如機械粉碎設備要求高、耗電量大，同時噪音和粉塵較大；更嚴重的是氣流粉碎時物料溫度會升高而導致原料有關物質增多和含量上升；而在氣流粉碎結束后清洗氣流粉碎設備時需用到大量乙醇。這些都將造成所制備得到的制劑質量不穩定、成本高、生產時間長等技術缺陷。

因此，為了滿足吲哚布芬固體制劑對于藥物溶解性的要求，擴大制劑開發所選用的原料形態，本領域急需開發新的吲哚布芬晶型。

發明內容

本發明的目的在于針對現有技術的不足，提供一種穩定性、溶解性、吸濕性、流動性、純度、結晶度和晶型形貌均具有優勢，且適于工業化大生產和長期儲存的吲哚布芬的晶型。

本發明公開了一種吲哚布芬晶型A，所述晶型使用Cu-Kα輻射，具有以2θ°±0.2°表示的X-射線粉末衍射圖，在以下位置具有特征峰:6.2、12.5、14.5、18.9和20.0。