[發(fā)明專利]阿法替尼酸加成鹽及其晶型、其制備方法及藥物組合物有效
| 申請?zhí)枺?/td> | 201610659418.2 | 申請日： | 2014-07-15 |
| 公開（公告）號： | CN106279126B | 公開（公告）日： | 2019-05-24 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 沈濤;盛曉霞;盛曉紅 | 申請（專利權(quán)）人： | 杭州普曬醫(yī)藥科技有限公司 |
| 主分類號： | C07D405/12 | 分類號： | C07D405/12;A61K31/517;A61P35/00;A61P11/00;A61P1/00;A61P1/16 |
| 代理公司： | 北京紀(jì)凱知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11245 | 代理人： | 陸惠中;王永偉 |
| 地址： | 310018 浙江省杭州市杭州*** | 國省代碼： | 浙江;33 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 酸加成鹽 晶型 制備 藥物組合物 晚期非小細(xì)胞肺癌 晚期乳腺癌 治療 預(yù)防 改進 | ||
本發(fā)明涉及新型的阿法替尼酸加成鹽及其晶型，與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的阿法替尼酸加成鹽及其晶型具有一種或多種改進的特性。本發(fā)明還涉及所述新型的阿法替尼酸加成鹽及其晶型的制備方法、其藥物組合物以及在用于制備治療和/或預(yù)防晚期非小細(xì)胞肺癌及HER2陽性的晚期乳腺癌的藥物中的用途。
本申請是2015年2月11日進入中國的申請?zhí)枮?01480002096.3(PCT/CN2014/082252，國際申請日2014年7月15日)的專利申請“阿法替尼酸加成鹽及其晶型、其制備方法及藥物組合物”的分案申請。
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)結(jié)晶技術(shù)領(lǐng)域，具體而言，涉及新型的阿法替尼酸加成鹽及其晶型、其制備方法，以及其藥物組合物和用途。
背景技術(shù)
阿法替尼的化學(xué)名稱為N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[[(3S)-四氫-3-呋喃基]氧基]-6-喹唑啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺，英文名稱為AFATINIB，又稱為BIBW2992，分子式C24H25ClFN5O3，其結(jié)構(gòu)式如下所示：
阿法替尼由德國勃林格殷格翰公司研發(fā)，適用于晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)及HER2陽性的晚期乳腺癌患者，口服片劑，標(biāo)準(zhǔn)劑量為每日一次40mg?，F(xiàn)勃林格殷格翰公司正向歐洲藥品管理局提交上市許可申請，有望以Tovok上市。阿法替尼為表皮生長因子受體(EGFR亦稱ErbBl)和人表皮生長因子受體-2(HER2/neu亦稱ErbB2)酪氨酸激酶的強效且選擇性雙重抑制劑。不同于第一代酪氨酸激酶抑制劑的是，阿法替尼設(shè)計為與EGFR及HER2共價結(jié)合，從而使其結(jié)合的受體分子不可逆失活。
專利文獻WO2002/50043A1公開了阿法替尼化合物，WO2007/054550A1及WO2007/054551A1公開了阿法替尼的適應(yīng)癥。
專利文獻WO2005/037824A2(同族專利文獻CN1867564B)公開了晶態(tài)的阿法替尼二馬來酸鹽的制備方法。
WO2012121764 A1公開了阿法替尼二馬來酸鹽晶型B，DSC圖顯示其在125.9℃即有放熱峰，說明該晶型對熱不穩(wěn)定，會發(fā)生轉(zhuǎn)晶甚至分解。
WO2013052157A1公開了阿法替尼二馬來酸鹽晶型C、D、E，該文獻稱晶型C、D可能是無水物，但無直接證據(jù)；晶型C的DSC圖顯示在40℃-95℃有吸熱峰，很可能為溶劑化物；晶型E為水合物，含水5.9％-8.1％，較高的水含量對濕度敏感。
經(jīng)本發(fā)明人研究顯示，上述阿法替尼二馬來酸鹽晶型B、C、D、E均有較為嚴(yán)重的吸濕性，不適于儲存和制劑應(yīng)用。
專利文獻WO2009/147238 A1公開了WO2005/037824 A2中所述的阿法替尼二馬來酸鹽是細(xì)針狀形態(tài)，這樣會使其流動性較差，不同批次間的差異較大，可加工性也較差，且容易粘沖，不可直壓。故專利文獻WO2009/147238 A1采用輥壓法來改善由于原料的針狀形貌而帶來的難以加工的問題，但采用輥壓法會增加輥壓粉碎的單元操作，從而增加生產(chǎn)成本。為了方便，在本申請中將WO2005/037824 A2中所述的阿法替尼二馬來酸鹽稱為“阿法替尼二馬來酸鹽現(xiàn)有技術(shù)晶型”。
專利文獻WO 2012121764A1公開了固態(tài)形式的阿法替尼酸加成鹽的制備方法，包括阿法替尼的二馬來酸鹽、二苯磺酸鹽、富馬酸鹽、二硫酸鹽、二鹽酸鹽、二草酸鹽、甲磺酸鹽、二磷酸鹽、二L-蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、二丁二酸鹽、L-天冬氨酸鹽和二反丁烯二酸鹽。該文獻只是泛泛提及上述阿法替尼酸加成鹽具有適合片劑應(yīng)用的一些有益性質(zhì)，但沒有提供具體數(shù)據(jù)。
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