[發明專利]阿法替尼酸加成鹽及其晶型、其制備方法及藥物組合物

有效

• 申請號: 201610659418.2
• 申請日: 2014-07-15
• 公開（公告）號: CN106279126B
• 公開（公告）日: 2019-05-24
• 發明（設計）人: 沈濤;盛曉霞;盛曉紅
• 申請（專利權）人: 杭州普曬醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D405/12
• 分類號: C07D405/12;A61K31/517;A61P35/00;A61P11/00;A61P1/00;A61P1/16
• 代理公司: 北京紀凱知識產權代理有限公司 11245
• 代理人: 陸惠中;王永偉

1.結構式如下所示的阿法替尼一丙二酸鹽M1晶型，

其特征在于，使用Cu-Kα輻射，其X射線粉末衍射圖在衍射角2θ為6.6±0.2°、7.2±0.2°、13.2±0.2°、13.4±0.2°、17.3±0.2°、20.8±0.2°和25.1±0.2°處具有特征峰。

2.根據權利要求1所述阿法替尼一丙二酸鹽M1晶型，其特征在于：其X射線粉末衍射圖在衍射角2θ為6.6±0.2°、7.2±0.2°、8.7±0.2°、13.2±0.2°、13.4±0.2°、14.3±0.2°、17.3±0.2°、18.0±0.2°、19.7±0.2°、20.8±0.2°、21.4±0.2°、25.1±0.2°和26.1±0.2°處具有特征峰。

3.根據權利要求2所述的阿法替尼一丙二酸鹽M1晶型，其特征在于，其X射線粉末衍射圖的衍射角2θ特征峰及其相對強度如下：

4.權利要求1-3中任一項所述的阿法替尼一丙二酸鹽M1晶型的制備方法，包括以下步驟：分別形成阿法替尼和丙二酸在C₄-C₅醚中的溶液體系，阿法替尼和丙二酸的摩爾比為1:1-1:2，混合兩個體系形成漿液并攪拌，在-10-50℃下保持1-48小時，進而除去溶劑。

5.根據權利要求4所述的阿法替尼一丙二酸鹽M1晶型的制備方法，其特征在于，所述C₄-C₅醚為甲基叔丁基醚。

6.根據權利要求4所述的阿法替尼一丙二酸鹽M1晶型的制備方法，其特征在于，所述制備方法的操作溫度為室溫。

7.權利要求1-3中任一項所述的阿法替尼一丙二酸鹽M1晶型的制備方法，選自如下：

(1)將阿法替尼一丙二酸鹽在有機溶劑中形成漿液并攪拌，漿液在-10-50℃下保持1～72小時，進而除去溶劑；其中所述有機溶劑選自甲醇、丙酮、乙腈、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、正庚烷或其混合物；或

(2)分別形成阿法替尼和丙二酸在可溶溶劑中的溶液體系，阿法替尼和丙二酸的摩爾比為1:1-1:1.5，混合兩個體系形成漿液，然后除去溶劑。

8.根據權利要求7所述的阿法替尼一丙二酸鹽M1晶型的制備方法，其特征在于，在(2)中，所述制備方法的操作溫度為室溫。

9.根據權利要求7所述的阿法替尼一丙二酸鹽M1晶型的制備方法，其特征在于，在(2)的阿法替尼一丙二酸鹽M1晶型的制備方法中，所述可溶溶劑為醚類溶劑。

10.根據權利要求9所述的阿法替尼一丙二酸鹽M1晶型的制備方法，其特征在于，在(2)的阿法替尼一丙二酸鹽M1晶型的制備方法中，所述可溶溶劑為C₄-C₅醚。

11.根據權利要求7所述的阿法替尼一丙二酸鹽M1晶型的制備方法，其特征在于，在(1)和(2)的阿法替尼一丙二酸鹽M1晶型的制備方法中，采用旋干法除去溶劑。

12.一種藥物組合物，包含治療和/或預防有效量的權利要求1-3中任一項所述的阿法替尼一丙二酸鹽M1晶型，以及至少一種藥學上可接受的賦形劑。

13.根據權利要求12所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物為固態或液態，選自片劑、顆粒劑、散劑、丸劑、粉末或膠囊劑的固體口服劑型，或者選自溶液劑、糖漿劑、混懸劑、分散劑或乳劑的液體口服劑型，或者選自溶液劑、分散劑或凍干劑的可注射制劑，或者選自適于活性成分的快速釋放劑、延遲釋放劑或調節釋放劑，或者選自可分散的、可咀嚼的、口腔溶解的或快速熔化的劑型，或者其給藥途徑選自口服、靜脈皮下注射、注射入組織給藥、透皮給藥、直腸給藥或滴鼻給藥。

14.權利要求1-3中任一項所述的阿法替尼一丙二酸鹽M1晶型在制備用于治療晚期非小細胞肺癌及HER2陽性的晚期乳腺癌疾病的藥物中的用途。