[發明專利]一種優化的豬去氧膽酸結晶工藝方法

有效

• 申請號: 201610631166.2
• 申請日: 2016-08-04
• 公開（公告）號: CN106279333B
• 公開（公告）日: 2018-01-26
• 發明（設計）人: 郝鵬彬;楊琴;馮玉康;王文鵬;孫勝斌;姜國志
• 申請（專利權）人: 神威藥業集團有限公司;河北神威藥業有限公司
• 主分類號: C07J9/00
• 分類號: C07J9/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及采用結晶工藝精制豬去氧膽酸的方法，屬于生物醫藥領域。

背景技術

豬去氧膽酸(3α,6α-二羥基膽烷酸，HDCA)由豬膽汁經提取、加工制成，具有降血脂、鎮痙、袪痰作用，臨床上用于治療高血脂癥、動脈粥樣硬化癥、氣管炎、小兒病毒性上呼吸道炎癥，以及由肝膽疾病引起的消化不良；不僅用于制備人工牛黃，而且也是清開靈注射液中的有效成分，經臨床研究證明對急性白血病有顯著療效，體外實驗證明可以誘導細胞凋亡、抑止細胞的增殖。

目前有很多關于豬去氧膽酸結晶的方法：中國專利公開號CN102617689A(公開日2012-08-01)將HDCA粗品用氨水溶解過濾去除不溶性雜質，乙酸乙酯除去脂溶性物質，酸化，析晶，過濾，水洗，干燥，得HDCA純品(純度≥99.8％，熔點＞197.5℃)；CN102775459A(公開日2012-11-14)將HDCA粗品經甲酯化、柱層析分離、堿水解后，加入無水乙醇或乙酸中，在機械攪拌條件下加熱至有機溶劑水溶液完全沸騰，待HDCA溶解后，分次加入水，繼續攪拌，待溫度降至10～20℃，再機械攪拌30～60min，進行抽濾，得晶體，真空干燥，得HDCA純品(純度＞99％)。上述兩種方法均需要將HDCA進行化學預處理，工藝步驟繁瑣、不易操作、生產周期長。

CN105175472A(公開日2015-12-23)取粗品豬去氧膽酸，加5～8倍量的水、加氫氧化鈉調pH 8.5～10.5，加熱至完全溶解，再加0.5％～1.0％的澄清劑，80～90℃保溫反應2～4h，降至常溫，過濾，向濾液加入5％～10％的稀鹽酸進行酸化，過濾，收集濾餅，向濾餅中加入乙酸乙酯，加熱回流，過濾，濃縮，降溫結晶，離心得精品豬去氧膽酸(純度95％-99％，熔點198～202℃)。該方法不僅需要將粗品進行前期除雜，延長了生產周期，而且要求粗品純度不低于70％，限制了粗品的來源。

針對目前的豬去氧膽酸結晶工藝中存在的問題，有必要進一步開發一種工藝簡單，適用范圍廣，生產成本低，操作簡單的方法。

發明內容

本發明的目的是為了解決上述豬去氧膽酸結晶工藝中的不足，提供一種不限制粗品來源與含量，在重結晶的過程中向酯類溶液中加入有機酸溶液，并依據粗品含量確定有機酸的加入量，最終使豬去氧膽酸以高純度晶體形式從酯類溶液中析出的方法。

為了達到上述目的，本發明采取的技術方案如下：一種優化的豬去氧膽酸結晶工藝方法，它主要包括下列步驟：

a)豬去氧膽酸粗品，加入酯類溶液和無機酸溶液，保溫攪拌；

b)待豬去氧膽酸粗品完全溶解后，保溫靜置，然后棄去下層液體，收集酯類溶液；

c)將步驟b)所述酯類溶液濃縮，加入有機酸溶液，靜置、析晶，過濾，即得豬去氧膽酸晶體。

在一些實施方案中，步驟a)中豬去氧膽酸粗品中的豬去氧膽酸的含量范圍為40％～80％，所述豬去氧膽酸可以是豬去氧膽酸與金屬離子結合形成的鹽，也可以是游離的酸。另外，在一些實施方案中，豬去氧膽酸與金屬離子結合形成的鹽選自豬去氧膽酸鈉鹽、豬去氧膽酸鈣鹽、豬去氧膽酸鎂鹽。

在一些實施方案中，步驟a)中所述酯類溶液選自乙酸類酯，優選乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯中任意一種或它們任意的混合物，優選乙酸乙酯。

在一些實施方案中，步驟a)所述的酯類溶液的加入體積為豬去氧膽酸粗品折純后重量的4～12倍，更優選8～9倍，其中所述的體積單位為“毫升”、重量單位為“克”，或者體積單位為“升”、重量單位為“千克”，以此類推。

在一些實施方案中，步驟a)中所述無機酸為硫酸或鹽酸，優選稀硫酸。其中，在一些實施方案中所述無機酸加入體積為豬去氧膽酸粗品折純后重量的1～4倍，優選2倍，其中所述的體積單位為“毫升”、重量單位為“克”，或者體積單位為“升”、重量單位為“千克”，以此類推。

在一些實施方案中，酯類溶液萃取豬去氧膽酸的過程中需要在一定溫度的條件下進行，步驟a)和步驟b)保溫溫度范圍控制在50～90℃，優選60～70℃。

在一些實施方案中，步驟c)中所述濃縮是將步驟b)中酯類溶液濃縮至原體積的3/8～3/4，優選1/2。

在一些實施方案中，步驟c)中所述有機酸為乙酸，所述有機酸溶液的濃度為40％～100％，優選70％～80％。