[發明專利]一種制備奈比洛爾環氧化物單一異構體的方法

在審

• 申請號: 201610629486.4
• 申請日: 2016-08-04
• 公開（公告）號: CN107686480A
• 公開（公告）日: 2018-02-13
• 發明（設計）人: 楊漢榮;李濤;陶榮盛;王博
• 申請（專利權）人: 上海樸頤化學科技有限公司
• 主分類號: C07D407/04
• 分類號: C07D407/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及奈比洛爾合成技術領域，更具體地，涉及6-氟-2-(環氧-2-基)色滿的合成技術領域，特別是指一種6-氟-2-(環氧-2-基)色滿單一異構體的方法。

背景技術

鹽酸奈比洛爾(Nebivolol)是由美國Johnson＆Johnson公司開發，用于治療原發性高血壓的藥物，其化學名為α,α’-[亞胺雙(亞甲基)雙(6-氟-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇)]鹽酸鹽，于1997年首次在德國和荷蘭上市，是兼有血管擴張作用的心臟選擇性β-受體阻滯劑，具有對心臟的保護作用、良好的降壓作用、良好耐受性及不良反應少、劑量低療效好等優點。

奈比洛爾結構式具有四個手性碳原子，共有10個異構體，其中(R,R,R,S)具有很好的受體阻滯性能，而另一構型(S,S,S,R)的異構體雖然沒有藥物活性但是對于控制NO的釋放卻有較好的效果。因此，現在的市售藥品中，仍然是外消旋體，即是等量的(S,S,S,R)-α,α’-[亞胺雙(亞甲基)雙(6-氟-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇)]和(R,R,R,S)-α,α’-[亞胺雙(亞甲基)雙(6-氟-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇)]的混合物。

現有技術中已知，合成α,α’-[亞胺雙(亞甲基)雙(6-氟-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇)]分子結構對于技術人員是一種挑戰。如果采用含有4個異構體的6-氟-2-(環氧-2-基)色滿(I) 為原料來合成奈比洛爾，奈比洛爾中4個不對稱碳原子產生了16種立體異構體的混合物(在不對稱取代的情況下)或10種立體異構體的混合物(在對稱取代的情況下)。從奈比洛爾結構中對稱的存在顯然可以看出，可以產生總共10種立體異構體。

因此必須先得到6-氟-2-(環氧-2-基)色滿(I)的單一異構體，以R,R-(I)和S,R-(I)為原料，反應得到奈比洛爾(R,R,R,S)的異構體，再以S,S-(I)和R,S-(I)為原料，反應得到奈比洛爾(S,S,S,R)的異構體，這樣才能避免其它異構體的生成。

目前合成四個6-氟-2-(環氧-2-基)色滿(I)的單一異構體一般是以混旋的6-氟色滿-2-羧酸(IV)為原料，經過化學拆分或酶拆分分別得到(S)-6-氟色滿-2-羧酸S-(IV)和(R)-6-氟色滿-2-羧酸R-(IV)，再將它們轉化為相應的手性氯酮中間體S-(III)和R-(III)。如果將手性氯酮中間體S-(III)通過兩種方法不對稱還原或酶還原，分別得到兩個手性氯醇中間體S,S-(II)和S,R-(II)，再分別關環就得到兩個單一構型的6-氟-2-(環氧-2-基)色滿S,S-(I)和S,R-(I)；如果將手性氯酮中間體R-(III)通過兩種方法不對稱還原或酶還原，分別得到兩個手性氯醇中間體R,S-(II)和R,R-(II)，再分別關環就得到另外兩個單一構型的6-氟-2-(環氧-2-基)色滿R,S-(I)和R,R-(I)。

這種方法雖然得到了四個單一構型的6-氟-2-(環氧-2-基)色滿(I)，但是存在下面幾個問題：

1、拆分6-氟色滿-2-羧酸(IV)成本比較高。不論是化學拆分還是酶拆分都比較繁瑣，拆分效率不高；而且要同時得到兩個構型的異構體，所以單一的(S )-6-氟色滿-2-羧酸S-(IV)或(R )-6-氟色滿-2-羧酸R-(IV)價格比混旋的6-氟色滿-2-羧酸(IV)高很多。

2、6-氟色滿-2-羧酸(IV)拆分后，到合成手性氯酮中間體S-(III)和R-(III)，必須兩個反應并行，而從手性氯酮中間體S-(III)和R-(III)到最后的四個6-氟-2-(環氧-2-基)色滿(I)必須四個反應并行，這樣操作復雜，不適合工業化生產。

發明內容

針對上述合成6-氟-2-(環氧-2-基)色滿(I)四個異構體工藝中存在的問題與不足，本發明提供一種制備奈比洛爾環氧化物6-氟-2-(環氧-2-基)色滿(I)單一異構體的方法。該方法設計巧妙，合成路線簡潔高效，工藝流程簡單易行，綠色環保，為工業化制備奈比洛爾環氧化物6-氟-2-(環氧-2-基)色滿(I)單一異構體提供了新的方法。