[發(fā)明專利]一種噻吩并嘧啶脲類化合物及其制備方法和應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610614632.6
• 申請日: 2016-07-29
• 公開（公告）號: CN106243124B
• 公開（公告）日: 2018-03-09
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 宋新建;王東華;譚小紅;高慧;楊平;段正超
• 申請（專利權(quán)）人: 湖北民族學(xué)院
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04;A61K31/519;A61P35/00
• 代理公司: 北京潤平知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司11283
• 代理人: 劉兵,嚴(yán)政

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及有機(jī)合成領(lǐng)域，具體地，涉及一種噻吩并嘧啶脲類化合物及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

癌癥嚴(yán)重威脅人類健康，抗腫瘤研究是當(dāng)今生命科學(xué)中極富挑戰(zhàn)性且意義重大的領(lǐng)域。分子生物學(xué)的迅速發(fā)展，人們對癌癥發(fā)生發(fā)展機(jī)制有了進(jìn)一步的認(rèn)識，腫瘤細(xì)胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞周期的調(diào)控、細(xì)胞凋亡的誘導(dǎo)、血管生成以及細(xì)胞與胞外基質(zhì)的相互作用等各種基本過程正在被逐步闡明。

噻吩并嘧啶類化合物是一類具有良好生物活性的稠雜環(huán)化合物，目前已有文獻(xiàn)報道噻吩并嘧啶類化合物具有抗菌、抗過敏、抗炎、抗濾過性病原體及除草等活性，并且噻吩并嘧啶類化合物可作為表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑、Raf激酶抑制劑、血管表皮生長因子受體(VEGFR)激酶抑制劑、磷脂酰肌醇3(PI3K)小分子抑制劑、磷酸二酯酶(PDE)抑制劑以及腺苷受體拮抗劑等，尤其是可用于治療腫瘤，設(shè)計和合成新的噻吩并嘧啶類化合物并研究其活性具有廣泛的應(yīng)用前景。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種新的噻吩并嘧啶脲類化合物，該噻吩并嘧啶脲類化合物具有良好的抑制腫瘤細(xì)胞增殖活性。

為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了一種噻吩并嘧啶脲類化合物，該噻吩并嘧啶脲類化合物為式(1)所示的化合物：

其中，R¹和R²各自獨(dú)立地選自H、C1-6的烷基，或者R¹和R²相互鍵合形成C5-8的脂肪環(huán)；

R³選自H、C1-6的烷基、鹵素和C1-6的鹵代烷基；

R⁴選自H、鹵素、C1-6的烷基。

本發(fā)明還提供了一種噻吩并嘧啶脲類化合物的制備方法，該方法包括以下步驟：

1)在可選的第一有機(jī)溶劑下，將式(2)所示化合物與式R³-COOH所示化合物和/或式(R³CO)₂O所示化合物和三鹵氧磷進(jìn)行環(huán)化鹵化反應(yīng)，得到式(3)所示化合物；

2)在第二有機(jī)溶劑的存在下，將式(3)所示化合物與苯二胺進(jìn)行親核取代反應(yīng)，得到式(4)所示化合物；

3)在第三有機(jī)溶劑的存在下，將式(4)所示化合物與式(5)所示化合物進(jìn)行加成反應(yīng)，得到式(1)所示化合物；

其中，R¹和R²各自獨(dú)立地選自H、C1-6的烷基，或者R¹和R²相互鍵合形成C5-8的脂肪環(huán)；R³選自H、C1-6的烷基、鹵素和C1-6的鹵代烷基；R⁴選自H、鹵素、C1-6的烷基；X為Cl或Br。

本發(fā)明還提供了上述噻吩并嘧啶脲類化合物在制備治療乳腺癌、肝癌、肺癌或口腔上皮癌的藥物中的應(yīng)用。

通過上述技術(shù)方案，本發(fā)明提供的噻吩并嘧啶脲類化合物具有良好的體外抑制腫瘤細(xì)胞增殖活性，對人乳腺癌細(xì)胞系MCF-7、人肝腫瘤細(xì)胞株HepG2、人非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系A(chǔ)549、人口腔上皮癌細(xì)胞株KB均具有明顯的抑制作用，可作為抗腫瘤藥物或先導(dǎo)化合物進(jìn)一步開發(fā)。

本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點將在隨后的具體實施方式部分予以詳細(xì)說明。

具體實施方式

以下對本發(fā)明的具體實施方式進(jìn)行詳細(xì)說明。應(yīng)當(dāng)理解的是，此處所描述的具體實施方式僅用于說明和解釋本發(fā)明，并不用于限制本發(fā)明。

在本文中所披露的范圍的端點和任何值都不限于該精確的范圍或值，這些范圍或值應(yīng)當(dāng)理解為包含接近這些范圍或值的值。對于數(shù)值范圍來說，各個范圍的端點值之間、各個范圍的端點值和單獨(dú)的點值之間，以及單獨(dú)的點值之間可以彼此組合而得到一個或多個新的數(shù)值范圍，這些數(shù)值范圍應(yīng)被視為在本文中具體公開。

本發(fā)明提供了一種噻吩并嘧啶脲類化合物，該噻吩并嘧啶脲類化合物為式(1)所示的化合物：

其中，R¹和R²各自獨(dú)立地選自H、C1-6的烷基，或者R¹和R²相互鍵合形成C5-8的脂肪環(huán)；

R³選自H、C1-6的烷基和C1-6的鹵代烷基；

R⁴選自H、鹵素、C1-6的烷基。