[發(fā)明專利]一種阿帕替尼的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201610595409.1
• 申請(qǐng)日: 2016-07-26
• 公開（公告）號(hào): CN106243031B
• 公開（公告）日: 2017-09-08
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 武乖利;賈君磊;張全良;盧韻
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司
• 主分類號(hào): C07D213/82
• 分類號(hào): C07D213/82
• 代理公司: 北京戈程知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司11314
• 代理人: 程偉

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種阿帕替尼及其甲磺酸鹽的制備方法。

背景技術(shù)

在惡性腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移過(guò)程中，腫瘤的新生血管形成起著非常重要的作用。當(dāng)腫瘤的體積生長(zhǎng)超過(guò)1mm³時(shí)，需要生成新的血管或者從已有的血管上出芽生成血管分支，以提供足夠的血支持腫瘤細(xì)胞的存活。腫瘤的生長(zhǎng)速度與轉(zhuǎn)移傾向性與促血管新生因子水平以及新生的微血管數(shù)量有關(guān)。自從上世紀(jì)70年代初Folkman提出“抗血管生成治療”的假說(shuō)之后，人們對(duì)這一領(lǐng)域的認(rèn)識(shí)有了長(zhǎng)足的進(jìn)展，抑制腫瘤新生血管生成已被公認(rèn)為一種嶄新的抗癌策略。

酪氨酸激酶血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)及其受體(VEGFR)在腫瘤的新生血管生成中具有極其重要的作用，是阻斷腫瘤新生血管生成中的重要靶點(diǎn)。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)是體內(nèi)最主要促進(jìn)血管生成的因子。VEGF與位于內(nèi)皮細(xì)胞的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)結(jié)合后導(dǎo)致多種血管生成的反應(yīng)，如細(xì)胞增殖、遷移、血管通透性增加、內(nèi)皮細(xì)胞前體從骨髓移出。大量的人類腫瘤顯示出較高的VEGFR水平。目前已有40多種抑制新生血管生成的藥物進(jìn)入臨床研究。Genetech公司經(jīng)過(guò)十幾年研制成功的VEGF單克隆抗體Avastin已于2004年批準(zhǔn)上市。Avastin對(duì)結(jié)腸癌、肺癌、乳腺癌的合用療效證實(shí)了其作為抗VEGF藥的機(jī)理是可行的，亦對(duì)抗新生血管生成作為抗癌瘤靶點(diǎn)的機(jī)理做出了巨大的貢獻(xiàn)。

VEGFR的小分子抑制劑近年來(lái)最令人矚目的藥物包括諾華/先靈公司研發(fā)的治療結(jié)直腸癌的VEGFR抑制劑Vatalanib(PTK787)和阿斯利康公司治療復(fù)發(fā)/難治性非小細(xì)胞肺癌的VEGFR和表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)雙靶點(diǎn)抑制劑Zactima(ZD-6474)。VEGF抑制劑日漸成為一種非常具有應(yīng)用前景的新型非細(xì)胞毒抗腫瘤藥物。與抑制腫瘤生長(zhǎng)的傳統(tǒng)細(xì)胞毒藥物相比，靶向新生血管生成的治療藥物具有更高的特異性、更低的毒性，以及有利于克服腫瘤的耐藥性，并且可用于多種腫瘤的治療。

阿帕替尼，化學(xué)名為N-[4-(1-氰基環(huán)戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺，是新一代酪氨酸激酶抑制劑，結(jié)構(gòu)如下：

CN1281590C公開阿帕替尼化合物及其合成方法，即以1-(4-硝基苯基)環(huán)戊基腈作起始原料，經(jīng)Pd/C催化氫化得1-(4-氨基苯基)環(huán)戊基腈后，與2-氯煙酰氯縮合得II-A，再和4-氨甲基吡啶反應(yīng)生成目標(biāo)物，最終經(jīng)過(guò)柱層析純化的方法獲得阿帕替尼。

本發(fā)明提供一種新的合成思路，降低生產(chǎn)成本；同時(shí)，避免了苛刻的反應(yīng)條件，其反應(yīng)條件簡(jiǎn)單，工藝可操作性強(qiáng)，利于工業(yè)生產(chǎn)，降低生產(chǎn)成本，降低環(huán)保壓力。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供一種制備式(I)化合物阿帕替尼的方法，包括：將化合物(II-A)和4-氨甲基吡啶加入溶劑A中攪拌反應(yīng)得化合物(I)，再利用溶劑B精制的步驟，

其中，所述溶劑A為質(zhì)子性溶劑，選自甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、叔丁醇、異戊醇、叔戊醇、乙酸、丙酸中的至少一種，所述溶劑B為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇、戊醇、叔戊醇中至少一種，且所用溶劑A與溶劑B種類不同。

具體來(lái)說(shuō)，在反應(yīng)溫度為60～140℃，所述的化合物(II-A)和4-氨甲基吡啶反應(yīng)生成阿帕替尼，所述的化合物(II-A)與4-氨甲基吡啶的摩爾比為1:1～1:4，優(yōu)選為1:1～1:3，具體可為1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5、1:1.7、1:1.8、1:1.9、1:2、1:2.1、1:2.2、1:2.3、1:2.4、1:2.5、1:2.6、1:2.7、1:2.8、1:2.9、1:3，更優(yōu)選為1:1.5～1:2.5；所述的反應(yīng)時(shí)間為3～12小時(shí)，優(yōu)選為5～9小時(shí)，具體可為5、6、7、8、9小時(shí)，更優(yōu)選為6～8小時(shí)；所述反應(yīng)溫度優(yōu)選為80～120℃，可為80、90、100、110、120℃，更優(yōu)選為110～120℃，具體可為110、115℃、120℃；所述反應(yīng)所用溶劑為正丁醇。

進(jìn)一步而言，所述的化合物(II-A)和4-氨甲基吡啶反應(yīng)可選擇在惰性氣體保護(hù)下進(jìn)行，避免工藝中出現(xiàn)額外雜質(zhì)，譬如阿帕替尼的氧化雜質(zhì)，所述的惰性氣體為氮?dú)狻鍤狻?/p>

所述的化合物(II-A)和4-氨甲基吡啶反應(yīng)中物料的摩爾濃度為0.1～2M(以化合物(II-A)在有機(jī)溶劑中摩爾濃度計(jì)算)，優(yōu)選為0.2～1.25M。