[發明專利]一種阿帕替尼的制備方法

有效

• 申請號: 201610595409.1
• 申請日: 2016-07-26
• 公開（公告）號: CN106243031B
• 公開（公告）日: 2017-09-08
• 發明（設計）人: 武乖利;賈君磊;張全良;盧韻
• 申請（專利權）人: 江蘇恒瑞醫藥股份有限公司
• 主分類號: C07D213/82
• 分類號: C07D213/82
• 代理公司: 北京戈程知識產權代理有限公司11314
• 代理人: 程偉

1.一種式(I)化合物的制備方法，包括：將化合物(II-C)經還原反應、再與2-氯煙酸縮合反應得化合物(II-A)，隨后將所得化合物(II-A)和4-氨甲基吡啶加入正丁醇溶劑中攪拌反應得化合物(I)，再利用異丙醇溶劑精制的步驟，

其中，所述的縮合反應所用縮合劑選自CDI、EDC或DMAP至少一種；所述的化合物(II-A)和4-氨甲基吡啶反應溫度為80～120℃，反應時間為5～9小時，所述的化合物(II-A)與4-氨甲基吡啶的摩爾比為1:1～1:3；所述的還原反應是在回流條件，反應時間為2～8小時，鐵粉和乙酸配合條件下進行，所述的乙酸的用量為鐵粉用量的1％～10％(摩爾量)；所述的縮合反應是在反應溫度為80～100℃，反應時間為2～10小時條件下進行，所述的縮合劑與2-氯煙酸的摩爾比為1:1～2:1；所述精制步驟所用異丙醇量為化合物(I)的10～12倍量體積。

2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的化合物(II-A)與4-氨甲基吡啶的摩爾比為1:1.5～1:12.5。

3.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的乙酸的用量為鐵粉用量的3％～8％。

4.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的精制步驟為在溫度為60～100℃條件下，將化合物(I)溶解于異丙醇后，再攪拌冷卻析晶。

5.根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于所述的精制步驟還含有過濾，用水洗滌及干燥步驟。

6.一種化合物甲磺酸阿帕替尼的制備方法，包括權利要求1-5所述的制備步驟，以及將所獲得阿帕替尼與甲磺酸成鹽的步驟，所述成鹽步驟所用溶劑為C1-C5醇和水的混合溶液，所述C1-C5醇的體積百分比為90％～99％。

7.根據權利要求6所述的制備方法，其特征在于所述C1-C5醇的體積百分比為94％～96％。