[發明專利]一種制備手性四氫吡喃衍生物的方法

有效

• 申請號: 201610594375.4
• 申請日: 2016-07-26
• 公開（公告）號: CN107652291B
• 公開（公告）日: 2020-07-14
• 發明（設計）人: 沈競康;陳越磊;李游;熊兵
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海藥物研究所
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 北京金信知識產權代理有限公司 11225
• 代理人: 劉鋒;鄭丹

1.一種制備手性四氫吡喃衍生物的方法，

其包括如下步驟：

第一步：將化合物1和化合物3混合后進行脫Boc保護反應，得到化合物6和化合物7的穩定混合溶液，其中，所述脫Boc保護反應在溶劑存在下進行，所述溶劑為三氟乙酸或三氟乙酸與另外一種或幾種溶劑的混合物，所述“另外一種或幾種溶劑”選自醚類溶劑、芳烴溶劑、烷烴溶劑、鹵代烴溶劑、酰胺溶劑中的一種或幾種；所述醚類溶劑選自乙醚、叔丁基甲基醚、異丙醚、2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃中的一種或幾種；所述芳烴溶劑選自甲苯、苯中的一種或幾種；所述烷烴溶劑選自正己烷、環己烷中的一種或幾種；所述鹵代烴溶劑選自二氯甲烷、對稱二氯乙烷、不對稱二氯乙烷中的一種或幾種；所述酰胺溶劑選自甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一種或幾種；

第二步：將所述穩定混合溶液在一鍋中與還原劑發生還原胺化反應，直接得到產物5。

2.根據權利要求1所述的制備手性四氫吡喃衍生物的方法，其特征在于：第二步所述還原胺化反應在酰胺類溶劑存在下進行，所述酰胺類溶劑選自N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、以及甲酰胺中的一種或幾種。

3.根據權利要求2所述的制備手性四氫吡喃衍生物的方法，其特征在于：所述酰胺類溶劑為N,N-二甲基乙酰胺。

4.根據權利要求1所述的制備手性四氫吡喃衍生物的方法，其特征在于：第二步所述還原胺化反應中，所述還原劑為三乙酰氧基硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉。

5.根據權利要求1所述的制備手性四氫吡喃衍生物的方法，其特征在于：第二步所述還原胺化反應在有機含氮堿存在下進行，所述有機含氮堿選自三乙胺、二異丙基乙基胺、三甲胺、哌啶、哌嗪、吡啶、嗎啉、甲基吡咯烷、以及吡咯烷中的一種或多種。

6.一種制備手性四氫吡喃衍生物的方法，

其包括如下步驟：

第一步：將化合物2和化合物3混合后進行脫Boc保護反應，得到化合物6和化合物7的穩定混合溶液，其中，所述脫Boc保護反應在溶劑存在下進行，所述溶劑為三氟乙酸或三氟乙酸與另外一種或幾種溶劑的混合物，所述“另外一種或幾種溶劑”選自醚類溶劑、芳烴溶劑、烷烴溶劑、鹵代烴溶劑、酰胺溶劑中的一種或幾種；所述醚類溶劑選自乙醚、叔丁基甲基醚、異丙醚、2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃中的一種或幾種；所述芳烴溶劑選自甲苯、苯中的一種或幾種；所述烷烴溶劑選自正己烷、環己烷中的一種或幾種；所述鹵代烴溶劑選自二氯甲烷、對稱二氯乙烷、不對稱二氯乙烷中的一種或幾種；所述酰胺溶劑選自甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一種或幾種；

第二步：將所述穩定混合溶液在一鍋中與還原劑發生還原胺化反應，直接得到產物5。

7.根據權利要求6所述的制備手性四氫吡喃衍生物的方法，其特征在于：第二步所述還原胺化反應在酰胺類溶劑存在下進行，所述酰胺類溶劑選自N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、以及甲酰胺中的一種或幾種。

8.根據權利要求7所述的制備手性四氫吡喃衍生物的方法，其特征在于：所述酰胺類溶劑為N,N-二甲基乙酰胺。

9.根據權利要求6所述的制備手性四氫吡喃衍生物的方法，其特征在于：第二步所述還原胺化反應中，所述還原劑為三乙酰氧基硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉。

10.根據權利要求6所述的制備手性四氫吡喃衍生物的方法，其特征在于：第二步所述還原胺化反應在有機含氮堿存在下進行，所述有機含氮堿選自三乙胺、二異丙基乙基胺、三甲胺、哌啶、哌嗪、吡啶、嗎啉、甲基吡咯烷、以及吡咯烷中的一種或多種。