[發明專利]一種制備手性四氫吡喃衍生物的方法

有效

• 申請號: 201610594375.4
• 申請日: 2016-07-26
• 公開（公告）號: CN107652291B
• 公開（公告）日: 2020-07-14
• 發明（設計）人: 沈競康;陳越磊;李游;熊兵
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海藥物研究所
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 北京金信知識產權代理有限公司 11225
• 代理人: 劉鋒;鄭丹

本發明公開了一種手性四氫吡喃衍生物的制備方法，其從化合物1和化合物3出發，或從化合物2和化合物3出發，僅需一鍋反應，即可獲得化合物5，方法簡單，反應快，無需分離中間產物。

技術領域

本發明屬于化學合成領域，具體涉及一種制備手性四氫吡喃衍生物5的方法。化合物5是一種DPPIV抑制劑。

背景技術

已有多篇文獻【1)Arroyo,I.；Krueger,D.；Chen,P.；Moment,A.；Biftu,T.；Sheen,F.；Zhang,Y.WO2013003249A1.2)Biftu,T.；Chen,P.；Cox,J.M.；Weber,A.E.US20100120863A1.3)Biftu,T.；Sinha-Roy,R.；Chen,P.；Qian,X.；Feng,D.；Kuethe,J.T.；Scapin,G.；Gao,Y.D.；Yan,Y.；Krueger,D.；Bak,A.；Eiermann,G.；He,J.；Cox,J.；Hicks,J.；Lyons,K.；He,H.；Salituro,G.；Tong,S.；Patel,S.；Doss,G.；Petrov,A.；Wu,J.；Xu,S.S.；Sewall,C.；Zhang,X.；Zhang,B.；Thornberry,N.A.；Weber,A.E.J.Med.Chem.2014,57,3205-3212.4)Zacuto,M.J.；Dunn,R.F.；Moment,A.J.；Janey,J.M.；Lieberman,D.；Sheen,F.；Bremeyer,N.；Scott,J.；Kuethe,J.T.；Tan,L.；Chen,Q.WO2013003250A1.5)Chung,J.Y.L.；Scott,J.P.；Anderson,C.；Bishop,B.；Bremeyer,N.；Cao,Y.；Chen,Q.；Dunn,R.；Kassim,A.；Lieberman,D.；Moment,A.J.；Sheen,F.；Zacuto,M.Org.Process Res.Dev.2015,19,1760–1768.】描述了化合物5的合成方法。如下為幾種代表性的方法，由化合物1脫除Boc保護后得到苯磺酸鹽2，再與手性化合物3進行還原胺化得到化合物4，最后脫Boc保護得到5。或者，由化合物1脫除Boc保護后，在一鍋中與手性化合物3進行還原胺化得到化合物4，最后脫Boc保護得到5。

由于手性化合物3直接脫Boc后生成的化合物7很不穩定，所以已知生產路線必須先經過還原胺化得到化合物4，再脫Boc保護得到化合物5。

發明內容

為克服現有技術中的缺陷，本發明提供了一種新的制備手性四氫吡喃衍生物5的方法，其包括如下步驟：

第一步：將化合物1和化合物3混合后進行脫Boc保護反應，得到化合物6和化合物7的穩定混合溶液；

第二步：將所述穩定混合溶液在一鍋中與還原劑發生還原胺化反應，直接得到產物5。

其中，

第一步的脫Boc保護反應優選在溶劑存在下進行，所述溶劑為三氟乙酸或三氟乙酸與另外一種或幾種溶劑的混合物，所述“另外一種或幾種溶劑”選自：醚類溶劑，例如乙醚、叔丁基甲基醚、異丙醚、2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃等；芳烴溶劑，例如甲苯、苯等；烷烴溶劑，例如，正己烷、環己烷等；鹵代烴溶劑，例如二氯甲烷、對稱二氯乙烷、不對稱二氯乙烷等；酰胺溶劑，例如甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等。

第一步所述脫Boc保護反應的溫度在-40攝氏度到+50攝氏度之間，優選為-10攝氏度到+25攝氏度之間，進一步優選為0攝氏度到5攝氏度之間。

第一步所述脫Boc保護反應的時間在1小時到24小時之間。