[發(fā)明專利]奧貝膽酸組合物及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201610592221.1
• 申請(qǐng)日: 2016-07-26
• 公開（公告）號(hào): CN107648190B
• 公開（公告）日: 2021-04-27
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 林巧平;陳曦;王曉華;李曉強(qiáng);鄒麗敏
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 海南先聲藥業(yè)有限公司;江蘇先聲藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): A61K9/20
• 分類號(hào): A61K9/20;A61K47/38;A61K47/36;A61K47/04;A61K47/12;A61K47/26;A61K47/10;A61K47/32;A61K47/69;A61K31/575;A61P1/16;A61P3/06
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體地說涉及一種可用于口服的奧貝膽酸藥物組合物及其制備方法。具體而言，所涉及奧貝膽酸組合物，其特征在于該藥物組合物中含有奧貝膽酸環(huán)糊精包合物，環(huán)糊精可選自α?CD、β?CD、γ?CD、羥丙基?α?CD、羥丙基?β?CD、羥丙基?γ?CD、羧甲基?β?CD、二甲基?β?CD、磺丁基醚?β?CD中的一種或幾種的組合；所涉及一種制備奧貝膽酸組合物的方法，其特征在于包括研磨法、超聲波法、冷凍干燥法、噴霧干燥法中的一種或幾種。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體地說涉及一種可用于口服的奧貝膽酸藥物組合物及其制備方法。

背景技術(shù)

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是全世界范圍內(nèi)最普遍的一種肝臟疾病和肝功能檢測異常的最常見誘因，包含一系列的疾病狀態(tài)。從最初單純的脂肪變性(肝硬化)發(fā)展至病理性的非酒精性肝炎(Nonalcoholic steatohepatitis,NASH)，進(jìn)一步引起肝纖維化，甚至導(dǎo)致肝硬化、肝功能衰竭和肝癌等終末期肝病。NASH的發(fā)病常常與肥胖癥、胰島素抵抗、線粒體功能異常、II型糖尿病等相關(guān)。奧貝膽酸(OCA)是一種半合成的初級(jí)膽汁酸鵝去氧膽酸的類似物，能夠選擇性激活膽汁酸核受體FXR。臨床前和臨床研究提示，奧貝膽酸可用于治療或預(yù)防FXR介導(dǎo)的疾病或病況、心血管疾病或膽汁郁積性肝病，并且可用于降低HDL膽固醇、降低哺乳動(dòng)物的甘油三酯或抑制纖維變性。

奧貝膽酸(Obeticholic Acid)具有如式1的結(jié)構(gòu)，其它名稱為INT-747、3α,7α-二羥基-6α-乙基-5β-膽烷-24-酸、6α-乙基-鵝脫氧膽酸、6-乙基-CDCA、6ECDCA和膽烷-24-酸,6-乙基-3,7-二羥基-,(3α,5β,6α,7α)-。屬法尼醇X受體激動(dòng)劑，通過活化法尼醇X受體，間接抑制細(xì)胞色素7A1(CYP7A1)的基因表達(dá)。

現(xiàn)有文獻(xiàn)對(duì)于奧貝膽酸的制備、用途和固體形式申請(qǐng)了專利,其中申請(qǐng)公布號(hào)CN104781272A，涉及奧貝膽酸或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或氨基酸綴合物。

奧貝膽酸為白色粉末，在水中不溶，具有引濕性。制備成片劑時(shí)，在60℃高溫放置下會(huì)產(chǎn)生二聚體雜質(zhì)，為了能夠提高奧貝膽酸的穩(wěn)定性，本發(fā)明人對(duì)制劑的處方進(jìn)行了大量的篩選，采用環(huán)糊精包合和冷凍干燥或噴霧干燥聯(lián)合的制備工藝，制備得到了具有高穩(wěn)定性的奧貝膽酸制劑。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的主要是提供一種具有高穩(wěn)定性的奧貝膽酸片及其制備方法，通過處方和工藝來改善此類藥物多高溫的極不穩(wěn)定性，使制得的片劑產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定。

為實(shí)驗(yàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用了如下技術(shù)方案：

一種奧貝膽酸組合物，其特征在于該藥物組合物中含有奧貝膽酸環(huán)糊精包合物。

其中，環(huán)糊精選自α-CD、β-CD、γ-CD、羥丙基-α-CD、羥丙基-β-CD、羥丙基-γ-CD、羧甲基-β-CD、二甲基-β-CD、磺丁基醚-β-CD中的一種或幾種的組合。

更優(yōu)選的，該藥物組合物中含有奧貝膽酸環(huán)糊精包合物的重量百分比計(jì)為7.5％～56.5％，

主藥奧貝膽酸與環(huán)糊精的比例按重量份計(jì)為1:1～100，優(yōu)選1:1～50，更優(yōu)選1:2～40更優(yōu)選1:2～20。

更優(yōu)選的，該藥物組合物中還含有重量百分比38.5％～83.5％的填充劑，4％～8％的崩解劑，0.5％～2％的潤滑劑，0％～2％助流劑。

其中，填充劑選自乳糖、甘露醇、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、纖維素-乳糖、纖維素-預(yù)膠化淀粉、甘露醇-預(yù)膠化淀粉中的一種或多種，所述崩解劑選自低取代羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的一種或多種；所述助流劑選自二氧化硅、膠態(tài)二氧化硅中的一種或兩種；所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉、聚乙二醇6000中的一種或多種。