[發明專利]鹽酸厄洛替尼與潛在雜質的分離與測定方法

有效

• 申請號: 201610590055.1
• 申請日: 2016-07-25
• 公開（公告）號: CN107656005B
• 公開（公告）日: 2021-06-01
• 發明（設計）人: 周春燕;楊婧;夏爽
• 申請（專利權）人: 重慶華邦勝凱制藥有限公司
• 主分類號: G01N30/88
• 分類號: G01N30/88;G01N30/06
• 代理公司: 北京元本知識產權代理事務所(普通合伙) 11308
• 代理人: 黎昌莉

本發明屬于分析化學領域，具體涉及鹽酸厄洛替尼與相關的潛在雜質的分離與測定方法。該方法以十八烷基硅烷鍵合硅膠為固定相，以甲醇?乙腈混合液和磷酸緩沖鹽為流動相進行洗脫，該方法能夠實現鹽酸厄洛替尼與相關的10種潛在雜質同時有效分離，該方法還可利用高效液相色譜法進行分離測定，不僅實現有效分離，還能夠準確測定鹽酸厄洛替尼與相關的潛在雜質的含量，專屬性強，靈敏度高，對于實現對鹽酸厄洛替尼的質量控制、安全性保證具有極其重要的意義。

技術領域

本發明屬于分析化學領域，具體涉及鹽酸厄洛替尼與相關的潛在雜質的分離與測定方法。

背景技術

鹽酸厄洛替尼是酪氨酸激酶抑制劑，適用于既往接受過至少一個化療方案失敗后的局部晚期或轉移的非小細胞肺癌。鹽酸厄洛替尼的中文名為：N-(3-乙炔苯基)-6,7-雙(2-甲氧乙氧基)-4-喹啉胺鹽酸鹽，英文名為：Erlotinib hydrochloride，其結構式如式Ⅰ所示：

在鹽酸厄洛替尼的合成過程中，其合成使用的原料K、J，以及合成過程產生副產物A、B、D、E、F、G、H、I，這些都使最終獲得的鹽酸厄洛替尼中含有的雜質，這些相關潛在雜質的結構式如下：

為了控制鹽酸厄洛替尼的質量，需要對鹽酸厄洛替尼及其相關潛在雜質進行分離測定。但是，目前還沒有同時分離測定鹽酸厄洛替尼及以上10個潛在雜質的HPLC方法。因此開發一種分離測定鹽酸厄洛替尼及以上10個潛在雜質的方法對于實現對鹽酸厄洛替尼的質量控制、安全性保證具有極其重要的意義。

發明內容

有鑒于此，本發明的目的在于提供一種同時分離鹽酸厄洛替尼與潛在雜質的方法，該方法能夠實現鹽酸厄洛替尼及其潛在雜質的有效分離。本發明還提供了利用高效液相色譜法分離測定鹽酸厄洛替尼與潛在雜質的方法，該方法不僅實現有效分離，還能夠準確測定鹽酸厄洛替尼與潛在雜質的含量，專屬性強，靈敏度高，對于實現對鹽酸厄洛替尼的質量控制、安全性保證具有極其重要的意義。

為實現上述目的，本發明的技術方案為：

分離鹽酸厄洛替尼與潛在雜質的方法，以十八烷基硅烷鍵合硅膠為固定相，以甲醇-乙腈混合液和磷酸緩沖鹽為流動相進行洗脫，所述鹽酸厄洛替尼的結構式如式Ⅰ所示；

進一步，所述的方法，所述潛在雜質為A、B、D、E、F、G、H、I、J、K所示化合物中的一種或多種；

優選的，本發明分離鹽酸厄洛替尼與潛在雜質的方法，對鹽酸厄洛替尼與以上10種潛在雜質同時進行分離。

進一步，所述的方法，所述磷酸緩沖鹽為磷酸二氫鉀水溶液與二乙胺的混合液，所述磷酸二氫鉀水溶液與二乙胺的體積比為1000：1-3，所述磷酸二氫 鉀水溶液濃度為1-1.5g/1000ml。

優選的，所述磷酸二氫鉀水溶液與二乙胺的體積比為1000：2，所述磷酸二氫鉀水溶液濃度為1.36g/1000ml。

進一步，所述的方法，所述磷酸緩沖鹽的pH值為3.0-3.2。

優選的，所述磷酸緩沖鹽的pH值為3.1。

本發明中，所述磷酸緩沖鹽可采用以下方法進行制備：

取磷酸二氫鉀1g-1.5g，加水溶解并稀釋至1000ml，再加入二乙胺溶液1.0ml-3.0ml，混勻，用磷酸溶液調節pH值至3.0-3.2。

進一步，所述的方法，所述甲醇與乙腈的體積比為0.8-1.2：1。

優選的，所述甲醇與乙腈的體積比為1：1。