[發明專利]一種釋放度均勻性好的左旋奧拉西坦緩釋膠囊及其制備方法

在審

• 申請號: 201610584911.2
• 申請日: 2016-07-22
• 公開（公告）號: CN107638418A
• 公開（公告）日: 2018-01-30
• 發明（設計）人: 葉雷
• 申請（專利權）人: 重慶潤澤醫藥有限公司
• 主分類號: A61K9/52
• 分類號: A61K9/52;A61K47/38;A61K47/26;A61K47/44;A61K47/10;A61K47/02;A61K31/4015;A61P25/28;A61P25/00
• 代理公司: 重慶弘旭專利代理有限責任公司50209
• 代理人: 周韶紅

技術領域

本發明主要涉及制藥技術領域，具體涉及一種左旋奧拉西坦緩釋膠囊及其制備方法。

背景技術

奧拉西坦(S-oxiracetam)是一種合成的羥基氨基丁酸(BABOB)環狀衍生物，僅用于中樞神經系統，主要分布在大腦皮層、海馬，有激活、保護或促進神經細胞的功能恢復，改善智能障礙患者的記憶學習功能，而藥物本身沒有直接的血管活性，也沒有中樞興奮作用，對學習記憶能力的影響是一種持久的促進作用。

該藥于1987年在意大利上市，上市的劑型為片劑，800mg；膠囊，800mg；注射液，5ml∶1g。目前國內只有奧拉西坦膠囊和注射液上市，且所用主要活性成分均為外消旋體。葉雷等在公開號為CN 103735545 A專利中提到左旋奧拉西坦對酒精中毒所致昏迷的促醒作用明顯，而右旋奧拉西坦基本沒有作用，左旋奧拉西坦的上述促醒效果為消旋奧拉西坦的2倍；左旋奧拉西坦對外傷、麻醉所致昏迷的促醒作用均顯著。張峰等在公開號為CN 103599101 A的專利中披露左旋奧拉西坦對液壓及自由落體所致創傷性腦損傷大鼠學習記憶認知功能障礙均有明顯的改善作用，其藥效遠高于右旋奧拉西坦。且200mg/kg左旋奧拉西坦與400mg/kg奧拉西坦的作用相當。藥代動力學研究結果顯示：左旋奧拉西坦和右旋奧拉西坦在比格犬體內無明顯手性轉化。比格犬單次靜脈注射給予左旋和2倍劑量的消旋奧拉西坦后血漿中左旋奧拉西坦的主要藥動學參數均無明顯差異。安全藥理、急毒、長毒等試驗結果表明，在同等劑量水平下，左旋奧拉西坦與奧拉西坦對受試動物或細胞的毒性無明顯差異。上述臨床前的研究結果表明，左旋奧拉西坦是奧拉西坦體內發揮藥效的主要活性成分，單獨使用本品可降低臨床使用劑量，降低潛在的毒副反應。

現有左旋奧拉西坦緩釋制劑主要存在釋放度不能較好控制，不能達到緩釋制劑的要求，同批產品中不同樣品的釋放度差異較大，導致產品質量差異較大，產品制備過程中主藥含量均勻性較差，儲存過程有關物質增量較大等技術問題。

發明內容

本發明的目的在于提供一種釋放均勻性好、穩定性好的左旋奧拉西坦緩釋膠囊。

本發明的另一目的在于提供上述左旋奧拉西坦緩釋膠囊的制備方法。

本發明的目的是通過如下技術措施實現的：

一種釋放均勻性好的左旋奧拉西坦緩釋膠囊，其特征在于，它是以左旋奧拉西坦為原料，再加入一定量的緩釋骨架材料、阻滯劑、潤滑劑、粘合劑和穩定劑制得；其中所述緩釋骨架材料為羥丙甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯、聚丙烯、聚硅氧烷、聚氧乙烯、乳糖、果糖、蔗糖、甘露糖醇、海藻酸鈉、瓊脂、殼多糖、半乳糖中的一種或幾種；所述阻滯劑為脂肪、蜂蠟、巴西棕櫚蠟、氫化植物油、硬脂醇、單硬脂酸甘油酯中的一種或幾種；所述潤滑劑為硬脂酸鎂、滑石粉、二氧化硅、十八烷醇中的一種或幾種；所用粘合劑為乙醇溶液，淀粉漿，蔗糖溶液，水，聚維酮乙醇溶液中的任一種；所述穩定劑為維生素C，甲硫氨酸，硫代硫酸鈉、枸櫞酸、酒石酸、半胱氨酸、谷胱甘肽中的一種或多種。

發明人在研究過程中發現，特定原輔料種類配合特定原輔料用量配比關系，再配合特定的原輔料前處理方法，可使得上述左旋奧拉西坦緩釋膠囊釋放時間長達12小時，并且同批產品不同樣品之間的釋放均勻性好，產品制備過程中主藥含量均勻性好，儲存過程有關物質增量也較小，上述釋放均勻性好的左旋奧拉西坦緩釋膠囊，其特征在于，它是由下列重量配比的原輔料制得：左旋奧拉西坦1份，乳糖0.8份～1.6份，羥丙甲基纖維素K4M 1.2份～1.8份，羥丙甲基纖維素K15M 1.5份～2.2份，巴西棕櫚蠟0.2份～0.7份，十八烷醇0.13份～0.22份，硫代硫酸鈉0.05～0.11份，體積分數為50％～70％的乙醇溶液2.5份～3.3份；將左旋奧拉西坦用3～7倍量的水溶解成溶液，備用；取處方量乳糖、羥丙甲基纖維素K4M、羥丙甲基纖維素K15M、巴西棕櫚蠟、硫代硫酸鈉，加入左旋奧拉西坦水溶液，攪拌混合10min～15min，置于鼓風干燥箱中，設置溫度40℃～60℃，干燥至水分≤3％，取出，置于混合粉碎機中混合粉碎成細粉(全部通過5號篩且能通過6號篩的量不得少于總量的95％)，過篩，即得。