[發明專利]一種新的含無定型沃替西汀氫溴酸鹽的藥用組合物及其制備方法

在審

• 申請號: 201610581662.1
• 申請日: 2016-07-21
• 公開（公告）號: CN107638425A
• 公開（公告）日: 2018-01-30
• 發明（設計）人: 張席妮;熊志剛;資春鵬;熊理查
• 申請（專利權）人: 常州愛諾新睿醫藥技術有限公司
• 主分類號: A61K31/495
• 分類號: A61K31/495;A61K9/14;A61P25/18;A61P25/22;A61P25/24;A61P25/28;A61P25/04;A61P25/00
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技術領域

本發明屬于藥物制劑領域，具體涉及一種含有無定型沃替西汀氫溴酸鹽的藥用組合物及其制備方法，以及該組合物治療情感障礙的用途。

背景技術

沃替西汀氫溴酸鹽(Vortioxetine)，化學名為1-[2-(2,4-甲基苯硫基)苯基]哌嗪氫溴酸鹽，商品名為Brintellix，是丹麥靈北公司(Lundbeck)和日本武田公司(Takeda)開發的5-羥色胺再攝取抑制劑。沃替西汀氫溴酸鹽于2013年9月30日被美國食品和藥品監管局批準上市，用于重度抑郁癥的治療。全球領先的制藥與醫療保健問題研究和咨詢公司——決策資源公司(Decision Resources)發布報告預測，到2022年，沃替西汀在美國、日本、歐盟五大主要市場(法國、德國、意大利、西班牙、英國)中將成為重磅藥物。根據迄今取得的數據，鑒于其對認知的積極影響及可耐受的副作用屬性，沃替西汀預計將成為單相抑郁癥市場中最成功的新藥。

但沃替西汀或其藥學上可接受的鹽存在多種晶型。中國專利CN 101472906公開了沃替西汀游離堿和多種藥學上可接受的鹽的晶型，包括沃替西汀氫溴酸鹽的α-晶型、β-晶型和γ-晶型。該藥物的上市晶型為沃替西汀氫溴酸鹽的β-晶型，也是氫溴酸鹽中熱力學最穩定的晶型。

沃替西汀游離堿在水中的溶解度非常低，僅為0.1毫克/毫升。將沃替西汀游離堿與氫溴酸成鹽，可以明顯改善其在水中的溶解度，但也僅為1.2毫克/毫升。

藥物的固體形態直接影響原料藥的溶解速率、制劑的溶出度和生物利用度，為了提高藥物的生物利用度，降低用量、降低毒副作用，通常會開發藥物的新的固體形態，因此，開發該藥物溶解性更好、生物利用度更高的固體形式就顯得很有必要。

藥物的固體形態除晶態外，還有無定型狀態，藥物的無定型狀態作為固體物質的一種特殊形態，在藥物制備中有著重要的用途。無定型態藥物不僅可以廣泛應用于藥物制劑中，而且可以通過多種技術手段和方法提高無定型態藥物的穩定性，使之成為具有優良品質的藥物。

專利WO2014/177491報道了一種將無定型沃替西汀氫溴酸鹽吸附到無機載體上的組合物。該組合物中的沃替西汀氫溴酸鹽為無定形態，且溶出度相對于晶型沃替西汀氫溴酸鹽有一定提高。但無機吸附劑對活性成分--沃替西汀氫溴酸鹽的吸附能力并不是很高，因此需要加入大量的無機吸附劑才能使沃替西汀氫溴酸鹽成為無定形態。專利WO2016/062860也提供了一種含有無定型沃替西汀氫溴酸鹽的組合物，先將沃替西汀氫溴酸鹽吸附在吸附劑上，在于另一種組分形成新的組合物，該組合物中沃替西汀氫溴酸鹽為無定形態。該技術方案為使活性成分完成形成無定形態，同樣加入了大量的吸附劑。吸附劑對活性成分的吸附能力很強，對藥物的釋放會造成較大影響，溶出度的提高并不明顯；同時，無機吸附劑需要其他有機輔料粘合在一起才能進行造粒和壓片，大量的吸附劑會需要更大量的有機輔料，這將給片劑的處方開發造成一定困難。進而影響藥物的生物利用度和療效。

由于沃替西汀氫溴酸鹽在生物利用度方面的不足和無定型藥物活性成分在藥物制劑方面的良好的應用前景，尋找新的無定型沃替西汀氫溴酸鹽及其制備方法就顯得十分必要。

發明內容

本發明的目的是提供一種含無定形態的沃替西汀氫溴酸鹽的藥用組合物及其制備方法，得到穩定性及分散性良好的無定型態的沃替西汀氫溴酸鹽的藥用組合物，增加了沃替西汀氫溴酸鹽的溶出度，該制備方法不受干燥過程的限制，也不受溶劑種類和溶劑量的限制，操作簡便，成本低廉，易于實現，可實現工業化生產。

為了達到上述目的，本發明的技術方案如下：

一種含有沃替西汀氫溴酸鹽的藥用組合物，其包含沃替西汀氫溴酸鹽與有機載體形成的固體分散體、至少一種吸附劑以及至少一種藥用輔料，沃替西汀氫溴酸鹽的重量為固體分散體的總重量的20％-80％，吸附劑的重量為固體分散體的重量的0.1％～100％，輔料的重量為固體分散體的重量的0.1％～200％，其中，沃替西汀氫溴酸鹽為無定型態，所述組合物的X-射線粉末衍射光譜中扣除有機載體、吸附劑和藥用輔料的背景峰后無沃替西汀氫溴酸鹽的晶體的特征峰。進一步，所述的有機載體選自聚合物和共聚物。