[發明專利]新型FXR激動劑的合成和應用

有效

• 申請號: 201610578225.4
• 申請日: 2016-07-18
• 公開（公告）號: CN106518708B
• 公開（公告）日: 2018-02-16
• 發明（設計）人: 郝海平;徐小為;趙洲;王洪
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C07C231/12
• 分類號: C07C231/12;C07C233/80;A61P3/04;A61P3/10
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及新型FXR激動劑的合成和應用，屬于化學藥物領域。

背景技術

法尼酯受體(FXR)屬于核受體家族的一員，作為一種配體激活性轉錄因子，FXR直接或者間接地參與了超過四十種下游靶基因的轉錄調控。FXR和人體體內的膽汁酸穩態、糖脂代謝的平衡以及藥物的代謝調控和轉運有著重要的關系。FXR主要有α和β兩種亞型，廣泛分布于肝臟、腸道和腎臟等組織器官。FXR參與了體內多條重要的代謝通路，從而對機體的膽汁酸、脂質和糖等的代謝起到調控的作用。除了維持機體膽汁酸穩態、調控糖脂的代謝，FXR對于藥物的代謝和轉運也有著重要的作用。FXR可以調控多種I相和II相代謝酶和轉運體。正常劑量下，對乙酰氨基酚可以通過肝臟的UGT和SULT酶發生葡萄糖醛酸化和硫酸化。但是當劑量過大時，額外的對乙酰氨基酚可以導致肝臟毒性，而FXR可以上調多種II相代謝酶的表達水平，促進藥物代謝，起到保肝作用。正因為FXR在機體內的諸多重要作用，FXR被視為是治療糖尿病、肥胖、肝炎和肝癌等疾病的重要靶點。作為內源性物質膽汁酸的受體，FXR已經成為多種代謝性疾病藥物的熱門靶點，針對FXR這一靶點已經報道了多種激動劑，包括GW406420，Fexaramine，CDCA22，XL335等。其中，Fexaramine 已經被證實是一種腸道限制性FXR激動劑，可以有效地治療肥胖和緩解胰島素抵抗等疾病。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是提供新型FXR激動劑的化學合成策略。

本發明為解決上述技術問題所提出的技術方案是：新型FXR激動劑的化學合成策略，包括以下步驟；

(1)4-二甲氨基溴苯(化合物1，10g，49.8mmol)和聯硼酸頻哪醇酯(16.5g，64.97mmol) 溶于1，4-二氧六環溶液(60ml)，加入醋酸鉀(12.26g，124.95mmol)，PdCl₂(dpPf)(1.83g， 2.50mmol)，氮氣保護，85℃反應4小時后將反應物倒入250ml水中，用乙酸乙酯(50ml×3) 萃取，合并有機相，用飽和氯化銨溶液(100ml×2)洗滌，再用飽和食鹽水(100ml)洗滌，加入無水硫酸鈉干燥，濃縮后得到棕色膠狀粗產品(18g)，硅膠柱色譜分離得到化合物2 粗產品(6.5g)。加入石油醚(10ml)，抽濾并收集濾餅旋干得到化合物2(5.60g)，白色固體，產率45.34％。

(2)3-硝基溴苯(化合物3，10.00g，49.50mmol)，丙烯酸甲酯(12.79g，148.51mmol)，三乙胺(20.9ml)，Pd(OAc)₂(222.28mg，0.99mmol)和三苯基膦(519mg，1.98mmol)，在 N，N-二甲酰胺(50ml)體系中氮氣保護反應18小時。將反應液倒入水(250ml)中，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取，合并有機相，用飽和氯化銨溶液(100ml×2)洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋干溶劑，硅膠柱色譜分離，得到化合物4(5.2g)，黃色固體，產率50.7％。

(3)化合物4(5.2g，25.10mmol)，鋅粉(8.2g，125.49mmol)和氯化銨(6.71g，125.49mmol) 在甲醇-水(50ml，v/v＝4∶1)的體系中反應3小時。用飽和碳酸氫鈉溶液調pH至8，抽濾，旋干濾液，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取剩余物，合并有機相，用飽和食鹽水(100ml)洗，無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋干溶液，得到化合物5粗品(4.25g，，95.56％)，黃色固體，產率94.53％。

(4)化合物5(2.5g，14.11mmol)和4-溴苯甲醛(2.61g，14.11mmol)溶于二氯甲烷(30ml) 中，加入乙酸(42.36mg)，20℃反應4小時后加入NaBH(OAc)₃(4.49g，21.16mmol)，10-20℃反應16小時。反應液依次用飽和碳酸氫鈉溶液(50ml)、飽和氯化銨溶液(50ml)和飽和食鹽水(50ml)洗滌，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾出去硫酸鈉，有機相濃縮旋干，硅膠柱色譜分離得到化合物6(3.6g)，產率73.7％。