[發明專利]新型FXR激動劑的合成和應用

有效

• 申請號: 201610578225.4
• 申請日: 2016-07-18
• 公開（公告）號: CN106518708B
• 公開（公告）日: 2018-02-16
• 發明（設計）人: 郝海平;徐小為;趙洲;王洪
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C07C231/12
• 分類號: C07C231/12;C07C233/80;A61P3/04;A61P3/10
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.兩種FXR激動劑的制備方法，所述方法按如下反應式進行：

Fex-3制備步驟為：

(1)10.00g化合物1和16.50g聯硼酸頻哪醇酯溶于60mL 1，4-二氧六環溶液，加入12.26g醋酸鉀，1.83g PdCl₂(dppf)，氮氣保護，85℃反應4小時后將反應物倒入250mL水中，用50mL乙酸乙酯萃取三次，合并有機相，用100mL飽和氯化銨溶液洗滌兩次，再用100mL飽和食鹽水洗滌一次，加入無水硫酸鈉干燥，濃縮后得到18.00g棕色膠狀粗產品，硅膠柱色譜分離得到6.50g化合物2粗產品, 加入10mL石油醚，抽濾并收集濾餅旋干得到5.60g化合物2，為白色固體，產率45.34％;

(2)10.00g化合物3，12.79g丙烯酸甲酯，20.9mL三乙胺，222.28mg Pd(OAc)₂和519mg三苯基膦，在50mLN，N-二甲酰胺體系中氮氣保護反應18小時, 將反應液倒入250mL水中，用50mL乙酸乙酯萃取三次，合并有機相，用100mL飽和氯化銨溶液洗滌兩次，無水硫酸鈉干燥，減壓旋干溶劑，硅膠柱色譜分離，得到5.20g化合物4，為黃色固體，產率50.7％;

(3)5.20g化合物4，8.20g鋅粉和6.71g氯化銨在40mL甲醇與10mL水的混合體系中反應3小時, 用飽和碳酸氫鈉溶液調pH至8，抽濾，旋干濾液，用50mL乙酸乙酯萃取三次，合并有機相，用100mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋干溶液，得到4.25g化合物5粗品，為黃色固體，產率94.53％;

(4)2.50g化合物5和2.61g 4-溴苯甲醛溶于30mL二氯甲烷中，加入42.36mg乙酸，20℃反應4小時后加入4.49g NaBH(OAc)₃，10-20℃反應16小時, 反應液依次用50mL飽和碳酸氫鈉溶液、50mL飽和氯化銨溶液和50mL飽和食鹽水洗滌，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾出去硫酸鈉，有機相濃縮旋干，硅膠柱色譜分離得到3.60g化合物6，產率73.7％;

(5)3.50g化合物6，2.75g化合物2，369.85mg PdCl₂(dppf)，3.21g碳酸鈉溶于40mL1，4-二氧六環與10mL水的混合體系中，氮氣保護，85℃反應16小時后將反應液倒入80mL水中，用30mL乙酸乙酯萃取三次，合并有機相，依次用50mL飽和氯化銨溶液和50mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，抽濾旋干，硅膠柱色譜分離，得到2.40g化合物7，為黃色油狀，產率61.43％;

(6)2.40g化合物7，2.62mL三乙胺，75.87mg 4-二甲氨基吡啶溶于30mL二氯甲烷中，10-20℃加入1.92g 6-溴-2-萘酰氯，20℃下攪拌反應16小時，硅膠柱分離，得到2.20g化合物8，為黃色固體，產率57.18％;

(7)2.20g化合物8，8.88mL甲胺四氫呋喃溶液，40.00mg Pd(OAc)₂，940.90mg碳酸鈉溶于50mL 1，4-二氧六環中，氮氣保護，100℃下反應16小時后將反應液倒入80mL水中，用30mL乙酸乙酯萃取三次，合并有機相，依次用50mL飽和氯化銨溶液和50mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，硅膠柱色譜分離得到棕色油狀粗產品900.00mg，使用制備薄層色譜分離得到化合物300.00mg Fex-3，產率14.83％，產物為淡黃色固體;

Fex-4制備步驟為：

(1)10.00g化合物1和16.50g聯硼酸頻哪醇酯溶于60mL 1，4-二氧六環溶液，加入12.26g醋酸鉀，1.83g PdCl₂(dppf)，氮氣保護，85℃反應4小時后將反應物倒入250mL水中，用50mL乙酸乙酯萃取三次，合并有機相，用100mL飽和氯化銨溶液洗滌兩次，再用100mL飽和食鹽水洗滌一次，加入無水硫酸鈉干燥，濃縮后得到18.00g棕色膠狀粗產品，硅膠柱色譜分離得到6.50g化合物2粗產品, 加入10mL石油醚，抽濾并收集濾餅旋干得到5.60g化合物2，為白色固體，產率45.34％;

(2)10.00g化合物3，12.79g丙烯酸甲酯，20.9mL三乙胺，222.28mg Pd(OAc)₂和519mg三苯基膦，在50mLN，N-二甲酰胺體系中氮氣保護反應18小時, 將反應液倒入250 mL水中，用50mL乙酸乙酯萃取三次，合并有機相，用100mL飽和氯化銨溶液洗滌兩次，無水硫酸鈉干燥，減壓旋干溶劑，硅膠柱色譜分離，得到5.20g化合物4，為黃色固體，產率50.7％;

(3)5.20g化合物4，8.20g鋅粉和6.71g氯化銨在40mL甲醇與10mL水的混合體系中反應3小時, 用飽和碳酸氫鈉溶液調pH至8，抽濾，旋干濾液，用50mL乙酸乙酯萃取三次，合并有機相，用100mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋干溶液，得到4.25g化合物5粗品，為黃色固體，產率94.53％;

(4)2.50g化合物5和2.61g 4-溴苯甲醛溶于30mL二氯甲烷中，加入42.36mg乙酸，20℃反應4小時后加入4.49g NaBH(OAc)₃，10-20℃反應16小時, 反應液依次用50mL飽和碳酸氫鈉溶液、50mL飽和氯化銨溶液和50mL飽和食鹽水洗滌，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾出去硫酸鈉，有機相濃縮旋干，硅膠柱色譜分離得到3.60g化合物6，產率73.7％;

(5)3.50g化合物6，2.75g化合物2，369.85mg PdCl₂(dppf)，3.21g碳酸鈉溶于40mL1，4-二氧六環與10mL水的混合體系中，氮氣保護，85℃反應16小時后將反應液倒入80mL水中，用30mL乙酸乙酯萃取三次，合并有機相，依次用50mL飽和氯化銨溶液和50mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，抽濾旋干，硅膠柱色譜分離，得到2.40g化合物7，為黃色油狀，產率61.43％;

(6)2.40g化合物7，2.62mL三乙胺，75.87mg 4-二甲氨基吡啶溶于30mL二氯甲烷中，10-20℃加入1.92g 6-溴-2-萘酰氯，20℃下攪拌反應16小時，硅膠柱分離，得到2.20g化合物8，為黃色固體，產率57.18％;

(7)2.20g化合物8，8.88mL二甲胺四氫呋喃溶液，40.00mg Pd(OAc)₂，940.90mg碳酸鈉溶于50mL 1，4-二氧六環中，氮氣保護，100℃下反應16小時后將反應液倒入80mL水中，用30mL乙酸乙酯萃取三次，合并有機相，依次用50mL飽和氯化銨溶液和50mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，使用制備薄層色譜分離得到化合物933.62mg Fex-4，產率45.11％，產物為淡黃色固體。