[發明專利]一種醋酸氟輕松的制備方法

在審

• 申請號: 201610555865.3
• 申請日: 2016-07-15
• 公開（公告）號: CN107619426A
• 公開（公告）日: 2018-01-23
• 發明（設計）人: 王淑麗;張杰
• 申請（專利權）人: 天津金耀集團有限公司
• 主分類號: C07J71/00
• 分類號: C07J71/00;C07J13/00;C07J7/00;C12P33/20;C12P33/02
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技術領域

本發明涉及一種醋酸氟輕松制備的新工藝，屬于制藥技術領域。

背景技術

醋酸氟輕松又名氟輕松醋酸酯，化學名6α，9α-二氟-11β，21-二羥基-16α,17α-[(1-甲基亞乙基)雙氧]孕甾-1,4-二稀-3,20-二酮-21-醋酸酯，是臨床上常用的強效外用抗炎糖皮質激素藥物，被廣泛應用于各種皮炎、濕疹、牛皮癬、紅斑狼瘡、扁平苔蘚及骨性關節炎等疾病的治療。

早期醋酸氟輕松的生產工藝路線主要有兩種，分別是以表皮質醇和霉菌氧化物為起始原料制得醋酸氟輕松，兩種合成路線70年代投入生產，工藝較老，而且表皮質醇和霉菌氧化物均是以皂素為起始原料，目前皂素供給趨緊，因此，開發新的天然資源，對甾體工業來說無疑具有非常重要的意義。

世界上有不少國家在五六十年代就一直積極尋求其替代產品或采用人工合成的辦法來解決供需矛盾。歐美少數國家在激素制藥新原料的開發上取得了重大突破，他們利用植物油精煉過程中產生的副產物中提取的植物甾醇，經過生物降解生產的雄烯二酮生產皮質激素，解決了皮質激素藥物生產依賴皂素的難題。

以雄烯二酮(AD)為起始物生產皮質激素類藥物相比于皂素路線實現了一次飛躍式的技術革命，從社會效益和經濟效益上都取得了很大的改善,但是雄烯二酮路線也存在一個缺陷。很多臨床有效的皮質激素類藥物11位具有β羥基結構，或者在9位上再引入鹵素以增強藥效，然而目前工業上，利用生物法只能得到11位α羥基物。為了得到11β羥基，目前通常采用的方法是利用瓊斯試劑氧化11位α羥基為11位羰基，再選擇性還原為11β羥基，在轉換過程中不可避免的用到重金屬鉻，一方面在環保處理上增加企業成本，另一方面重金屬鉻為可能引起基因毒性的一類金屬，在終產品殘留中要求的限度很低，為終產品的質量研究帶來很大的隱患。另外，在制備9位鹵素的皮質激素類藥物產品時，生產上通常利用五氯化磷脫水得到9,11雙鍵物，再對雙鍵加成得到對應的產品。脫水工藝中會產生大量的酸水，對企業造成較高的環保處理費用。

針對上述路線存在的問題，開發新的天然資源和合成路線，對甾體工業來說無疑具有非常重要的意義。

發明內容

針對歷史上醋酸氟輕松合成方法的不足，我們利用本公司的技術優勢，設計了全新的合成醋酸氟輕松的工藝路線：以氯化物為起始物，依次經過9,11-環氧，1,2-脫氫，17-脫水，6-上氟，9,11-開環，16,17位雙鍵氧化上雙羥，21位酯化，16,17位縮合，得醋酸氟輕松，該路線目前尚無文獻報道，具有新穎性，路線 如下：

所述一種醋酸氟輕松的制備方法，其特征在于具體步驟如下：

(一)環氧：氯化物先與鹵化試劑和酸催化劑反應，再加入堿反應，得到環氧物；

(二)脫氫：以環氧物為底物采用簡單節桿菌生物脫氫的方法得到脫氫物；

(三)脫水：將脫氫物與脫水劑在堿性溶劑中反應，得到脫水物；

(四)上氟：將脫水物與苯甲酰氯或醋酸異丙烯酯反應，得到C3-烯醇化物，C3-烯醇化物與氟化試劑反應，得6-氟物，所述氟化試劑選自1-氟-4-羥基-1，4-二氮二環[2.2.2]辛烷雙四氟硼酸鹽(NFTh，商品名Accnfluor)或1-氯甲基-4-氟-1，4-重氮雙環「2.2.2」辛烷二(四氟硼酸酯)(SelectFTMI)，NFTh氟化劑結構式如下：

(五)開環：6-氟物與氟化氫反應，得到雙氟物；

(六)氧化：開環物與氧化劑反應，得雙氟氧化物；

(七)酯化：雙氟氧化物與醋酸鹽反應得到雙氟酯化物；

(八)縮合：雙氟酯化物與丙酮縮合，得醋酸氟輕松。

所述一種醋酸氟輕松的制備方法，其特征在于：

(一)環氧：所述的酸性催化劑選自有機酸或無機酸中的一種或多種，所述的鹵化試劑選自溴試劑或氯試劑，所述的堿選自無機堿；

(二)脫氫：所述簡單節桿菌選自AS1.754*或AS1.94*；

(三)脫水：所述堿性溶劑選自吡啶或三乙胺中的一種或兩種，所述脫水劑選自三氯氧磷、甲磺酰氯或對苯甲磺酰氯中的一種或多種；

(四)上氟：將脫水物與苯甲酰氯或醋酸異丙烯酯反應，得到C3-烯醇化物，C3-烯醇化物與氟化試劑反應，得6-氟物；

(五)開環：6-氟物與氟化氫反應，得到雙氟物；

(六)氧化：所述氧化劑選自高錳酸鉀、雙氧水或四氧化鋨；

(七)酯化：所述醋酸鹽為醋酸鉀；

(八)縮合：雙氟酯化物與丙酮縮合，得醋酸氟輕松。