[發明專利]一種去炎松的制備方法在審

申請號：	201610555864.9	申請日：	2016-07-15
公開（公告）號：	CN107619846A	公開（公告）日：	2018-01-23
發明（設計）人：	張杰;王淑麗	申請（專利權）人：	天津金耀集團有限公司
主分類號：	C12P33/20	分類號：	C12P33/20;C12P33/02;C12R1/06;C12P33/14;C12P33/18;C07J71/00
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摘要：
搜索關鍵詞：	一種去炎松制備方法
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【說明書】：

技術領域

本發明涉及一種去炎松制備的新工藝，屬于制藥技術領域。

背景技術

去炎松(9α-氟-11β，16α，17α，21-四羥基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮)，為腎上腺皮質激素類藥，抗炎作用較氫化可的松、潑尼松均強。水鈉潴留作用則較輕微。口服易吸收。適用于類風濕性關節炎、其它結締組織疾病、支氣管哮喘、過敏性皮炎、神經性皮炎、濕疹等，尤其適用于對皮質激素禁忌的伴有高血壓或浮腫的關節炎患者。

早期去炎松的生產工藝路線較老，而且均是以皂素為起始原料，目前皂素供給趨緊，因此，開發新的天然資源，對甾體工業來說無疑具有非常重要的意義。

世界上有不少國家在五六十年代就一直積極尋求其替代產品或采用人工合成的辦法來解決供需矛盾。歐美少數國家在激素制藥新原料的開發上取得了重大突破，他們利用植物油精煉過程中產生的副產物中提取的植物甾醇，經過生物降解生產的雄烯二酮生產皮質激素，解決了皮質激素藥物生產依賴皂素的難題。

以雄烯二酮(AD)為起始物生產皮質激素類藥物相比于皂素路線實現了一次飛躍式的技術革命，從社會效益和經濟效益上都取得了很大的改善,但是雄烯二酮路線也存在一個缺陷。很多臨床有效的皮質激素類藥物11位具有β羥基結構，或者在9位上再引入鹵素以增強藥效，然而目前工業上，利用生物法只能得到11位α羥基物。為了得到11β羥基，目前通常采用的方法是利用瓊斯試劑氧化11位α羥基為11位羰基，再選擇性還原為11β羥基，在轉換過程中不可避免的用到重金屬鉻，一方面在環保處理上增加企業成本，另一方面重金屬鉻為可能引起基因毒性的一類金屬，在終產品殘留中要求的限度很低，為終產品的質量研究帶來很大的隱患。另外，在制備9位鹵素的皮質激素類藥物產品時，生產上通常利用五氯化磷脫水得到9,11雙鍵物，再對雙鍵加成得到對應的產品。脫水工藝中會產生大量的酸水，對企業造成較高的環保處理費用。

針對上述路線存在的問題，開發新的天然資源和合成路線，對甾體工業來說無疑具有非常重要的意義。

發明內容：

本發明涉及一種去炎松的制備方法，設計了一條全新的合成去炎松的工藝路線：以氯化物為起始物，依次經過9,11-環氧，1,2-脫氫，17-脫水，9-上氟，16,17位雙鍵氧化上雙羥，21位酯化，16,17位縮合，21位水解，得去炎松。路線圖如下：

所述的一種去炎松的制備方法，其特征在于：

(一)環氧：氯化物先與鹵化試劑和酸催化劑反應，再加入堿反應，得到環氧物；

(二)脫氫：以環氧物為底物采用簡單節桿菌生物脫氫的方法得到脫氫物；

(三)脫水：將脫氫物與脫水劑在堿性溶劑中反應，得到脫水物；

(四)上氟：將脫水物與氟化氫反應得到上氟物；

(五)氧化：上氟物與氧化劑反應得到氧化物；

(六)酯化：氧化物與醋酸鹽反應得到酯化物；

(七)縮合：酯化物與丙酮縮合得到醋酸去炎松；

(八)水解：醋酸去炎松在堿性條件下水解得去炎松。