[發明專利]CARF在經典Wnt信號通路中的功能

有效

• 申請號: 201610545645.2
• 申請日: 2016-07-12
• 公開（公告）號: CN107596386B
• 公開（公告）日: 2020-11-20
• 發明（設計）人: 李林;何小麗;郝小江;晏晨
• 申請（專利權）人: 中國科學院分子細胞科學卓越創新中心;中國科學院昆明植物研究所
• 主分類號: A61K49/00
• 分類號: A61K49/00;A61K38/17;A61P35/00;A61P19/10;A61P25/28;A61P19/02;A61P29/00;A61P7/00
• 代理公司: 上海光華專利事務所(普通合伙) 31219
• 代理人: 李艷;許亦琳

本發明屬于生命科學中化學生物學研究領域，具體涉及CARF在經典Wnt信號通路中的功能。本發明首次揭示了CARF調控經典Wnt信號通路的作用機理以及CARF在斑馬魚中通過經典Wnt信號通路所產生的生物學功能。為靶向治療Wnt信號通路異常失活或異常激活相關的疾病提供了全新的思路及潛在的藥靶。

技術領域

本發明屬于生命科學中化學生物學研究領域，具體涉及CARF在經典Wnt信號通路中的功能。

背景技術

Wnt信號通路是一條在真核生物中高度保守的信號轉導途徑，在細胞增殖與分化、極化和遷移、凋亡與抗凋亡等命運決定過程中發揮關鍵作用。Wnt信號通路對于胚胎發育和器官組織的正常功能維持都有及其重要意義。在胚胎早期發育中，Wnt信號的紊亂會導致多種發育缺陷；而在成體中，Wnt信號轉導途徑的失調則與多種疾病的發生發展密切相關。

Wnt蛋白在分泌細胞中生成、并經過一系列修飾成為有活性的蛋白后才被分泌到細胞外，結合自身或鄰近細胞的受體，啟動一系列信號傳遞過程。在沒有Wnt配體存在時，也即是“靜息狀態”下，APC、GSK3β、Axin、CK1和β-TrCP等形成多元降解復合體，招募β-catenin，使其磷酸化、泛素化進而被降解，使得細胞內的游離β-catenin維持在較低的水平。在Wnt存在時，Wnt蛋白與受體分子Frizzled和LRP5/6結合，招募下游信號分子Dvl上膜進而促使了LRP5/6的磷酸化。磷酸化后的LRP5/6進一步招募了Axin上膜，同時Axin攜帶GSK3、CK1上膜，這些分子與LRP5/6的胞內區域結合，導致其進一步磷酸化從而會招募更多的細胞質內的Axin-GSK3-CK1結合到受體LRP5/6胞內區進行信號放大。胞質中降解復合體的解散使得β-catenin“逃脫”被降解的命運，累積的β-catenin入核與TCF/LEF轉錄因子形成轉錄復合體啟動下游靶基因的表達。

經典Wnt信號通路下游靶基因種類繁多，功能多樣，至少有20種靶基因可以激活腫瘤細胞的增生，如c-myc，cyclinD1，Survivin等都直接參與了細胞的生長、增殖、血管形成等生理過程，而這些過程都是腫瘤發生發展過程中的關鍵事件。在眾多靶基因中，c-myc更是熟知的原癌基因?？上攵?，Wnt/β-catenin經典信號通路異?；罨c癌癥有著緊密聯系。已知結腸癌、乳腺癌、肝癌、肺癌等十幾種高發性癌癥都與Wnt信號通路的異?；罨嘘P。已知90％以上的結腸癌都存在Wnt信號通路活化，其中80％以上散發性息肉腺瘤綜合癥都與APC突變有關；而肝癌中存在較大比例的Axin突變；此外β-catenin的功能獲得性突變在肝癌、胃癌、膽囊癌等多種腫瘤中都有發現。

經典Wnt信號轉導途徑與腫瘤和疾病有廣泛聯系，因此通過干預Wnt信號通路來治療相關疾病具有重要的臨床意義。

但目前本領域的進展還不顯著，臨床藥物中真正針對于經典Wnt信號通路的還很少，對其作用靶點和機理進行闡釋的更是鳳毛麟角。因此，發現經典Wnt信號通路的小分子抑制劑，確定其作用靶點并闡釋該靶點在Wnt信號通路中的新功能對于相關疾病的分子靶向治療具有廣闊的應用前景。

發明內容

為了克服現有技術中所存在的問題，本發明的目的在于提供CARF在經典Wnt信號通路中的功能。

為了實現上述目的以及其他相關目的，本發明采用如下技術方案：

本發明的第一方面提供了CARF作為藥物調控經典Wnt信號途徑的作用靶點的用途。

優選地，所述調控包括正向調控和負向調控。

本發明的第二方面提供了CARF作為作用靶點用于篩選調控經典Wnt信號途徑的藥物的用途。

優選地，所述調控包括正向調控和負向調控。