[發(fā)明專利]米爾貝A3肟晶型A及其制備方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201610541333.4
• 申請(qǐng)日: 2016-07-06
• 公開（公告）號(hào): CN107586301A
• 公開（公告）日: 2018-01-16
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 滕云;林慧;徐紅兵;江連清;陳正杰;白驊
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 浙江海正藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號(hào): C07D493/22
• 分類號(hào): C07D493/22;A01N43/90;A01P7/02;A01P7/04
• 代理公司: 北京邦信陽(yáng)專利商標(biāo)代理有限公司11012
• 代理人: 黃澤雄,尹吉偉

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及制藥領(lǐng)域尤其是獸藥領(lǐng)域。更具體地，本發(fā)明涉及米爾貝A3肟晶型A和該晶型的制備方法以及該晶型作為殺蟲殺螨劑的用途。

背景技術(shù)

米爾貝霉素是微生物天然產(chǎn)物農(nóng)藥，已有數(shù)據(jù)表明它是當(dāng)今世界上最優(yōu)良的殺螨劑之一。美國(guó)環(huán)保署認(rèn)定其為低危險(xiǎn)性殺蟲劑，荷蘭批準(zhǔn)其為“GNO”(作物生產(chǎn)中的天然產(chǎn)物)。它屬生態(tài)友好型農(nóng)藥，適用于有機(jī)農(nóng)業(yè)病蟲害的綜合防治，在發(fā)達(dá)國(guó)家已成為一種受歡迎的殺蟲殺螨劑。

米爾貝霉素是日本三共公司以二斑葉螨作為試蟲，從微生物的發(fā)酵液中篩選出的具有抗蟲活性的代謝產(chǎn)物(見(jiàn)US 3,950,360)。經(jīng)過(guò)大量基礎(chǔ)研究，1983年米爾貝霉素(milbemycin)A3和A4組分的混合物被用作殺螨劑。米爾貝霉素半合成化合物米爾貝肟A3/A4(Milbemycin oxime A3/A4)也已商品化用于獸藥。

現(xiàn)有技術(shù)中關(guān)于米爾貝肟的報(bào)道主要集中在米爾貝霉素的發(fā)酵和菌種選育方面，而對(duì)于米爾貝肟的研究也主要集中在含大約4∶1的米爾貝A4肟和米爾貝A3肟的混合物上。目前并沒(méi)有關(guān)于單一組分的米爾貝A3肟晶型A的報(bào)道。同時(shí)現(xiàn)有技術(shù)得到的A3/A4肟混合物并沒(méi)有提及其是否屬于有晶型的物質(zhì)，最新的專利CN201410606012.9中也未曾提及混合物屬于何種晶型。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)知，單一組分的晶型在制劑學(xué)和藥效學(xué)上具有很多優(yōu)勢(shì)，例如：性質(zhì)穩(wěn)定、便于儲(chǔ)存、易溶解、易分散，能夠形成均勻的溶液等等。由于A3/A4肟的混合物難以得到晶型，本發(fā)明對(duì)A3肟的單一組分進(jìn)行了制備并獲得了晶型。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的一個(gè)目的是提供米爾貝A3肟的新晶型，命名為晶型A。

本發(fā)明的米爾貝A3肟晶型A，使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜在以下位置具有特征峰：5.32±0.20°、8.39±0.20°、13.98±0.20°、14.45±0.20°、15.36±0.20°、16.50±0.20°、18.61±0.20°、25.95±0.20°和26.28±0.20°。

進(jìn)一步地，本發(fā)明的米爾貝A3肟晶型A還在以下2θ衍射角處有特征峰：6.99±0.20°、10.67±0.20°、12.99±0.20°、13.22±0.20°、14.76±0.20°、17.97±0.20°、19.09±0.20°、20.01±0.20°、20.65±0.20°、22.36±0.20°、22.79±0.20°、24.10±0.20°、27.42±0.20°和28.35±0.20°。

本發(fā)明所述的米爾貝A3肟晶型A的2θ角度、d值和相對(duì)強(qiáng)度數(shù)據(jù)如下表1所示：

表1

本發(fā)明所述米爾貝A3肟晶型A的XRPD圖譜如圖1所示。

本發(fā)明所述的米爾貝A3肟晶型A還可以用KBr壓片測(cè)得紅外吸收?qǐng)D譜，根據(jù)所述圖譜，其在以下位置處有特征峰：3334cm^-1、2950cm^-1、2876cm^-1、2858cm^-1、1703cm^-1、1450cm^-1、1429cm^-1、1376cm^-1、1336cm^-1、1316cm^-1、1269cm^-1、1255cm^-1、1222cm^-1、1181cm^-1、1168cm^-1、1116cm^-1、1089cm^-1、1054cm^-1、1033cm^-1、988cm^-1、973cm^-1和942cm^-1。

進(jìn)一步地，本發(fā)明的米爾貝A3肟晶型A還在900cm^-1、866cm^-1、850cm^-1、821cm^-1、791cm^-1、772cm^-1、717cm^-1、583cm^-1、533cm^-1、488cm^-1和461cm^-1處有特征峰。