[發明專利]注射用青蒿琥酯凍干粉針及其制備方法

在審

• 申請號: 201610539354.2
• 申請日: 2016-07-08
• 公開（公告）號: CN107582529A
• 公開（公告）日: 2018-01-16
• 發明（設計）人: 林飛
• 申請（專利權）人: 山東森諾醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K31/357;A61K47/69;A61P33/06
• 代理公司: 北京高沃律師事務所11569
• 代理人: 李娜

技術領域

本發明涉及一種注射用青蒿琥酯凍干粉針及其制備方法。

背景技術

青蒿素被已經被世界衛生組織(WHO)認定為最完全有效的抗瘧藥，青蒿琥酯為青蒿素的衍生物之一，易溶于氯仿、丙酮、乙酸乙酯等有機溶劑，但是幾乎不溶于水，由于其具有特殊的過氧基團，對熱不穩定，易受濕、熱和還原性物質的影響而分解，從而影響了臨床應用。

青蒿琥酯為青蒿素的衍生物。對瘧原蟲紅內期有強大且快速的殺滅作用，能迅速控制臨床發作及癥狀。青蒿素的作用機制尚不十分清楚，主要是干擾瘧原蟲的表膜一線粒體功能。青蒿素通過影響瘧原蟲紅內期的超微結構，使其膜系結構發生變化。由于對食物泡膜的作用，阻斷了瘧原蟲的營養攝取，當瘧原蟲損失大量胞漿和營養物質，而又得不到補充，因而很快死亡。其作用方式是通過其內過氧化物(雙氧)橋，經血紅蛋白分解后產生的游離鐵所介導，產生不穩定的有機自由基及/或其他親電子的中介物，然后與瘧原蟲的蛋白質形成共價加合物，而使瘧原蟲死亡。

現有注射用青蒿琥酯為無菌粉分裝、存在裝量差異不穩定、穩定性不好、必須使用專用溶劑、規模化生產成本高。

1.無菌分裝過程中存在很多不足之處：裝量差異：藥粉因吸潮而粘性增加，導致流動性下降，此外藥粉的物理性質如晶型、粒度、堆密度等因素也影響裝量差異，以致裝量差異不合要求。

2.澄明度問題：采用無菌分裝工藝，由于未經配液及過濾等一些列處理，往往使粉末溶解后出現毛毛、小點、以致澄明度不合要求

3.吸潮問題：藥物在分裝過程中容易吸潮變質。

4.易分解問題：青蒿琥酯的特殊過氧基團對熱、潮以及還原型物質的影響而分解，在分裝過程中青蒿琥酯在空氣中的暴露時間較長，產品的質量存在隱患。

5.使用不便問題：因青蒿琥酯不溶于水，現有無菌分裝產品必須使用碳酸氫鈉注射液來作專用溶劑溶解，溶解后產生二氧化碳存在嚴重的用藥安全。

發明內容

本發明主要使用包合技術解決青蒿琥酯不溶于水、提高其在臨床使用中的穩定性，使用包合技術提高青蒿琥酯的溶解度、活性物質的生物利用度，減少藥物的治療劑量、降低藥物的毒副作用、降低藥物的不良反應，適應藥物的吸收部位的特點，滿足藥物的使用要求。達到復溶性好、溶解性好、使用更安全、方便的目的。

本發明的目的是針對上述現有技術的不足，現有注射用青蒿琥酯為無菌粉分裝、存在裝量差異不穩定、穩定性不好、必須使用專用溶劑、規模化生產成本高。

本發明提供了注射用青蒿琥酯凍干粉針，其特征在于，所述注射用青蒿琥酯凍干粉針包含青蒿琥酯、包合劑、有機溶劑、微量堿、賦形劑和注射用水。

所述注射用青蒿琥酯凍干粉針中原料按質量的配比為：

青蒿琥酯：4％～4.5％；

包合劑：20％～70％

有機溶劑：10％～30％

微量堿：0.1％～1.5％

賦形劑：5％～15％

注射用水：10％～20％

本發明還提供了注射用青蒿琥酯凍干粉針的制備方法，所述方法包括以下步驟：

1)制備青蒿琥酯與包合劑的包合物：

i)將包合劑和賦形劑加入到注射用水中，通過恒溫磁力攪拌至完全溶解，加入微量堿調節pH值至5.5-7.0，形成溶液a；

ii)將青蒿琥酯加入到有機溶劑中，形成澄清溶液b；

iii)將a溶液溫度降至5℃-30℃以下,將b溶液加入到a溶液中，通過恒溫磁力攪拌至完全包合，得到澄清包合溶液，經孔徑0.22μm的微孔濾膜過濾，得到溶液c；

iv)根據c溶液體積比例和青蒿琥酯的含量要求進行灌裝至西林瓶，半壓塞；

2)將青蒿琥酯與環糊精的包合物冷凍干燥；

3)成品：壓塞、出箱、軋蓋、燈檢、包裝。

青蒿琥酯制成凍干粉針后，可以彌補無菌分裝的不足之處，凍干粉針是當前藥品生產的發展方向。

本發明的注射用青蒿琥酯凍干粉針與現有技術相比具有以下突出的有益效果：

(一)改變了使用方法，復溶時用注射用水、氯化鈉注射液、葡萄糖注射液等常規溶劑即可，無需使用專用溶劑，使用更安全。

(二)藥品復溶性好。所得產品質地疏松，加水后迅速溶解并恢復原藥液的特性。

(三)改善制劑的保存期，凍干粉針劑是在低溫、真空條件下制得，藥液在充氮氣后密封，避免藥品氧化分解、變質，可長期保存。

(四)產品劑量準確，外觀優良。配制溶液后定量灌注，比粉體直接分裝準確。