[發(fā)明專利]一種水溶性丹參酮ⅡA衍生物及其制備與應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610538133.3
• 申請日: 2016-06-29
• 公開（公告）號(hào): CN107540725B
• 公開（公告）日: 2020-04-07
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 孫青*;張衛(wèi)東;袁虎
• 申請（專利權(quán)）人: 孫青;張衛(wèi)東;袁虎
• 主分類號(hào): C07J73/00
• 分類號(hào): C07J73/00;A61K31/665;A61P9/00;A61P9/10
• 代理公司: 上海順華專利代理有限責(zé)任公司 31203
• 代理人: 陸林輝

本發(fā)明提供了一種水溶性丹參酮II A衍生物，其特征在于，所述丹參酮II A衍生物為下式化合物1所示的磷酸鹽衍生物或磷酰胺衍生物：其中，R為氫、烷基、羥基、羥甲基、醛基、羧基、烷氧基、芳基、鹵代烷基、氨基或銨基；R′為式W所示的磷酰基、磷酰基可藥用鹽或磷酰胺衍生物：本發(fā)明丹參酮II A衍生物經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明：對大鼠局灶性腦缺血再灌注損傷模型和大鼠心肌缺血模型具有良好的藥效，可用于制備治療心腦血管疾病藥物，本發(fā)明的衍生物具備良好的水溶性，適于制成注射劑或凍干粉針劑型，有較大的臨床應(yīng)用價(jià)值。本發(fā)明提供了衍生物的制備方法。

背景技術(shù)

心腦血管疾病是心臟血管和腦血管疾病的統(tǒng)稱，其病因通常由于高脂血癥、血液黏稠、動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓等所導(dǎo)致的心臟、大腦及全身組織發(fā)生的缺血性或出血性疾病。心腦血管疾病是一種嚴(yán)重威脅人類，特別是50歲以上中老年人健康的常見病，具有高患病率、高致殘率和高死亡率的特點(diǎn)，即使應(yīng)用目前最先進(jìn)、完善的治療手段，仍可有50％以上的腦血管意外幸存者生活不能完全自理，全世界每年死于心腦血管疾病的人數(shù)高達(dá)1500萬人，居各種死因首位。因而，針對心腦血管疾病的治療藥物已經(jīng)成為迫切的需求。

近些年，心腦血管疾病的治療用藥較多，主要為西藥及生化藥物，包括抗血栓藥和神經(jīng)保護(hù)劑等。雖然也有一些中成藥，但是臨床上未見有療效好、毒性低、結(jié)構(gòu)明確的中藥提取的小分子化合物作為活性成分使用。而目前許多研究表明中藥及其活性成分可以緩解由缺血引起的腦組織損傷，其機(jī)理主要從活血化瘀，改善腦部血循環(huán)以及清除氧自由基等方面對治療起到積極作用。腦缺血損傷是一個(gè)多環(huán)節(jié)、多因素、多途徑損傷的酶促級(jí)聯(lián)反應(yīng)，而中藥往往通過多靶點(diǎn)發(fā)揮其生理效應(yīng)，且多數(shù)有較好的藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)及一定的臨床療效。同時(shí)，中藥的毒副作用相對較小，可以解決許多藥物在臨床應(yīng)用中存在的不良反應(yīng)嚴(yán)重的問題，如口干、面紅、頭疼、骨質(zhì)疏松等副作用。

來源于天然藥物的天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)改造，是迄今為止新藥開發(fā)的最有效途徑之一，而對天然化合物的結(jié)構(gòu)修飾，本質(zhì)上就是基于保持藥物的基本骨架構(gòu)型，僅對其中的某些官能團(tuán)進(jìn)行化學(xué)修飾，從而達(dá)到改善化合物理化性質(zhì)、增加成藥性或增效減毒等目的。

丹參酮IIA是傳統(tǒng)中藥丹參中主要的有效成分之一，具有廣泛、突出的生物活性：其對短暫的局灶性大鼠腦缺血損傷具有保護(hù)作用(Phytomedicine，2003，10：286-291)、對永久性的局灶性腦缺血也表現(xiàn)出較好的保護(hù)作用(Phytotherapy Research，2009，23：608-613)、抗心律失常(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2002，36(2)： 112-114；中國病理生理雜志，1997，13(1)：43-45)、抗心肌肥厚、缺血，可抑制AngII所誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞的凋亡和肥大(Cardiovascular Research，1999，44(1)：5-9；Pharmazie，2009，64(5)：332-336；Journalof Cardiovascular Pharmacology，2008，51(4)：396-401；高血壓雜志，2004，12(4)：359)、顯著改善自發(fā)性高血壓大鼠的左心室肥厚(中華實(shí)用中西醫(yī)雜志，2004，17(8)：1096)、對大鼠肝星狀細(xì)胞氧應(yīng)激所致脂質(zhì)過氧化有抑制作用，在細(xì)胞水平上表現(xiàn)出顯著的抗肝纖維化效應(yīng)(實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2003，19(11)：1191)以及通過改善腦線粒體能量代謝、抗氧化作用對腦缺血再灌注損傷的保護(hù)作用(中國臨床藥學(xué)雜志，2006，15(3)，176-179)。另外，實(shí)驗(yàn)表明，它對乳腺癌(International Journal of Molecular Medicine.2009，24(6)，773-780)、白血病(Life Sciences，2008，83(11-12)，394-403)等腫瘤疾病也顯示出較好的治療價(jià)值。隨著研究的深入展開，可望將丹參酮IIA開發(fā)成對心腦血管疾病、腫瘤等具有良好治療作用的新藥。