[發明專利]一種3?氯甲基氧頭孢烯類抗生素母核的制備方法

有效

• 申請號: 201610534665.X
• 申請日: 2016-07-08
• 公開（公告）號: CN106188097B
• 公開（公告）日: 2018-01-05
• 發明（設計）人: 張雁冰;付冬君;張賽揚;宋健;趙若含;張麗;侯玉輝;李中華;趙兵;劉宏民
• 申請（專利權）人: 鄭州大學
• 主分類號: C07D505/04
• 分類號: C07D505/04;C07D505/18
• 代理公司: 鄭州聯科專利事務所(普通合伙)41104
• 代理人: 時立新

技術領域

本發明涉及一種3-氯甲基氧頭孢烯類抗生素母核的簡便制備方法，屬于藥物合成技術領域。

背景技術

氧頭孢烯類抗生素如氟氧頭孢(Flomoxef)或拉氧頭孢(Latamoxef)是一類廣譜抗菌藥物，其對多種革蘭氏陰性菌有良好的抗菌活性，效果比一般頭孢菌素強4～16倍。其中，拉氧頭孢是新生兒、兒童和成人腦膜炎的首選藥物。

如下反應式所示，3-氯甲基氧頭孢烯骨架(化合物4)是工業生產中制備氧頭孢烯類抗生素拉氧頭孢(Latamoxef)及氟氧頭孢(Flomoxef)的關鍵中間體。

由氧頭孢烯類抗生素關鍵中間體1制備3-氯甲基氧頭孢烯骨架(化合物4)的方法，見參考文獻Tetra.Lett.,1980,21,351-354及Phil.Trans.R.Soc.Lond.B.,1980,289,225-230,見專利WO2006/006290 A1及CN 101538274 A。反應路線一如下：

此路線以氧頭孢烯類抗生素關鍵中間體1為起始原料，經七步反應制備3-氯甲基氧頭孢烯骨架(化合物4)。該方法存在以下缺點：

(1)化合物4需由中間體1多步轉化而成，步驟繁瑣冗長，副反應多，不宜控制。

(2)制備過程中需要多次使用氯氣，對環境不友好，要求生產設備耐氯氣，不利于工業化生產。

(3)制備過程中需要使用昂貴的重金屬試劑硝酸銀，對環境不友好；碘化鈉參與反應時，要求使用避光設備提高產率，生產成本高。

(4)使用三氟化硼乙醚進行成環反應時，中試重復性較差。

目前急需對3-氯甲基氧頭孢烯類抗生素母核的制備方法進行改進，有利于氧頭孢烯類抗生素藥物開發。

發明內容

針對目前現有技術狀況，本發明目的在于克服現有氧頭孢烯類抗生素關鍵中間體生產技術的缺陷，提供一種3-氯甲基氧頭孢烯類抗生素母核的制備方法，縮短反應路線，提高反應收率，規避氯氣及昂貴重金屬的使用，使生產更環保、更簡便，生產成本降低。

為實現本發明目的，經過實驗研究，本發明以氧頭孢烯類抗生素關鍵中間體1為原料，通過雙鍵轉移、自由基氯代、閉環三步反應得到較高產率的3-氯甲基氧頭孢烯骨架(化合物4)。

具體技術方案如下：

(1)化合物2的制備方法：

有機溶劑中，化合物1在堿性條件下于低溫中反應得到化合物2，所用的堿性化合物是正丁基鋰、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、N,N-二異丙基乙胺、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、三乙胺、吡啶中的一種；所用的溶劑為丙酮、乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、二氧六環中之一或其中任意兩種的混合物；反應在-78～0℃之間進行；化合物1與堿性化合物的摩爾比優選：1:1～1.5。

(2)化合物3的制備方法：

有機溶劑中，化合物2在N-氯代琥珀酰亞胺及自由基引發劑參與下，回流體系得到化合物3，所用的自由基引發劑是過氧化環己酮、過氧化二苯甲酰、叔丁基過氧化氫、偶氮二異丁腈、偶氮二異庚腈中的一種；所用的溶劑為四氯化碳、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、甲苯中之一或其中任意兩種的混合物；

化合物2與N-氯代琥珀酰亞胺及自由基引發劑的摩爾比優選：1:3～4:0.5。

(3)化合物4的制備方法：

有機溶劑中，化合物3在路易斯酸及水參與下，室溫制備化合物4，所用的路易斯酸是三氟化硼乙醚、三氟化硼甲醇、三氯化鐵、質量百分比40％稀硫酸中的一種；所用的有機溶劑為二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、乙醚中之一或其中任意兩種或三種的混合物；

化合物3與路易斯酸的摩爾比優選：1:1～1.5。

采用上述技術方案所產生的有益效果在于：

(1)本發明避免了氯氣及重金屬的使用，反應條件溫和、易控，綠色環保。

(2)本發明有效縮短了工藝路線，由七步反應優化為三步反應，明顯節省了人力物力，生產競爭力顯著提高。

(3)本發明避免了耐氯氣設備和避光設備的使用，生產成本降低。

(4)本發明同時提高了產品收率，達76％以上，產物單一，后處理簡單，提高了產品的光學純度和化學純度，更適用于工業規模化生產。

具體實施方式

為了對本發明進行更好的說明，特舉實施例如下：

實施例1