[發(fā)明專(zhuān)利]一種雜化抗癌藥物及其制備方法與應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201610529964.4
• 申請(qǐng)日: 2016-07-06
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN106188098B
• 公開(kāi)（公告）日: 2017-11-03
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 董長(zhǎng)治;盛釗君;張焜;史一鳴;杜志云
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 廣東工業(yè)大學(xué);法國(guó)巴黎第七大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): C07D513/04
• 分類(lèi)號(hào): C07D513/04;C07D487/04;A61K31/407;A61P35/00
• 代理公司: 廣東廣信君達(dá)律師事務(wù)所44329
• 代理人: 楊曉松

1.一種結(jié)構(gòu)式如式Ⅰ所示的化合物：

其中：

X選自-SCH₂-、-CH＝CH-或-(CH₂)₂-取代基中的一種：

Y選自-O-或-OCH₂O-中的一種；

R₁選自取代基中的一種；

R₂選自-CN或-ONO₂中的一種。

2.權(quán)利要求1所述的結(jié)構(gòu)式如式Ⅰ所示的化合物的制備方法，其特征在于：包括下述步驟：

1)將化合物A和無(wú)機(jī)堿溶于極性有機(jī)溶劑中，懸浮液攪拌1～30分鐘，然后加入碘甲烷或碘乙烷，混合液在惰性氣體的保護(hù)下，室溫?cái)嚢?～12小時(shí)，濃縮，所得殘留物溶于非極性有機(jī)溶劑中，有機(jī)相用水洗滌，干燥劑干燥，濃縮所得粗產(chǎn)品過(guò)柱純化，得到化合物B；

其中，所述的化合物A、無(wú)機(jī)堿、碘甲烷或碘乙烷的摩爾比為：1：1～10：1～5；

2)-10～15℃下，將TFA的氯代烴溶液加入至化合物B的氯代烴溶液中，混合液攪拌0.3～5小時(shí)，濃縮得到化合物C，-10～15℃下，將化合物C溶于干燥的氯代烴溶液中，加入叔丁氧羰基保護(hù)的氨基酸、縮合劑和添加劑，然后加入有機(jī)堿調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH至堿性，混合液室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，反應(yīng)液依次用稀酸溶液、稀堿溶液、飽和食鹽水洗滌，干燥，減壓濃縮所得粗產(chǎn)品過(guò)柱純化，得到化合物D；

其中，所述的化合物C、叔丁氧羰基保護(hù)的氨基酸、縮合劑、添加劑的摩爾比為1：1～5：1～20：0.25～20；

3)將化合物D溶于極性有機(jī)溶劑和水的混合溶劑中，加入強(qiáng)堿，懸浮液室溫?cái)嚢?～7小時(shí)，濃縮，殘留物用水稀釋?zhuān)孟←}酸溶液調(diào)節(jié)pH值至酸性，水溶液用非極性有機(jī)溶劑萃取三次，合并有機(jī)相，干燥劑干燥，濃縮得到化合物E；

其中，所述的化合物D、強(qiáng)堿的摩爾比為1：1～5；

4)-10～15℃下，將化合物E溶于干燥氯代烴溶液中，加入有機(jī)堿或縮合劑和有機(jī)堿的混合氯代烴溶液，然后加入2-(4-(氯代甲氧基)苯基)乙腈或2-(4-(氯代甲氧基)苯基)甲基硝酸酯或2-(4-羥基苯基)乙腈或2-(4-羥基苯基)甲基硝酸酯，混合液在惰性氣體保護(hù)下，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，濃縮得到化合物F，-10～15℃，將TFA加入至化合物F的氯代烴溶液中，混合液攪拌0.1～5小時(shí)，濃縮，高效液相純化，冷凍干燥，得到結(jié)構(gòu)式如式Ⅰ所示的化合物；

其中，所述的化合物E、2-(4-(氯代甲氧基)苯基)乙腈或2-(4-(氯代甲氧基)苯基)甲基硝酸酯或2-(4-羥基苯基)乙腈或2-(4-羥基苯基)甲基硝酸酯、有機(jī)堿、縮合劑的摩爾比為1：1～5：1～20：1～20；

所述的化合物A的結(jié)構(gòu)通式為：其中，X為-SCH₂-、-CH＝CH-或-(CH₂)₂-中的一種；

所述的無(wú)機(jī)堿為K₂CO₃、Na₂CO₃、KHCO₃、NaHCO₃、KOH、NaOH或LiOH中的一種或多種；

所述的強(qiáng)堿為KOH、NaOH、Ca(OH)₂、NaH、KH或LiOH中的一種或多種；

所述的極性有機(jī)溶劑為DMF、DMSO、THF或MeCN中的一種或多種；

所述的非極性有機(jī)溶劑為乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿或乙醚中的一種或多種；

所述的縮合劑為BOP、DCC、EDCI、DIC、PyBOP、TBTU、HBTU、HATU或TATU中的一種或多種；

所述的添加劑為HOBt、HOOBt或HOSu中的一種或多種；

所述的有機(jī)堿為三乙胺、吡啶、DBU、DIEA或N-甲基嗎啉中的一種或多種。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的結(jié)構(gòu)式如式Ⅰ所示的化合物的制備方法，其特征在于：所述的惰性氣體為氮?dú)饣驓鍤猓?/p>

所述的氯代烴溶液為二氯甲烷或氯仿。

4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的結(jié)構(gòu)式如式Ⅰ所示的化合物的制備方法，其特征在于：所述的叔丁氧羰基保護(hù)的氨基酸為N-叔丁氧羰基-L-丙氨酸、(S)-2-(叔丁氧羰基)氨基丁酸、(S)-2-((叔丁氧羰基)甲基氨基)丙酸或(S)-2-((叔丁氧羰基)甲基氨基)丁酸中的一種或多種。