[發明專利]一種雜化抗癌藥物及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 201610529964.4
• 申請日: 2016-07-06
• 公開（公告）號: CN106188098B
• 公開（公告）日: 2017-11-03
• 發明（設計）人: 董長治;盛釗君;張焜;史一鳴;杜志云
• 申請（專利權）人: 廣東工業大學;法國巴黎第七大學
• 主分類號: C07D513/04
• 分類號: C07D513/04;C07D487/04;A61K31/407;A61P35/00
• 代理公司: 廣東廣信君達律師事務所44329
• 代理人: 楊曉松

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，特別涉及一種雜化抗癌藥物及其制備方法與應用。

背景技術

在過去的幾年中，為了使藥物具有雙重或多重作用，將兩個藥效團雜化在一個藥物分子里的雜化藥物已經成為新藥開發中的新熱點。由于癌癥、神經變性疾病等許多嚴重疾病的復雜性，這些疾病很難通過一個高度選擇性的藥效團來治愈，這也是雜化藥物近年受到特別關注的原因。相較于普通藥物，雜化藥物可以用來改善分子親和力和選擇性，降低副作用等。雜化分子的組成單位可以是人工設計的或者天然有機小分子、多肽、核酸等。針對作用靶點，這些藥效團之間有望起著協同的作用。

細胞凋亡是多細胞生物體內由一系列有序信號流調控的細胞程序性死亡行為，是機體消除有害細胞、防止細胞過度增殖的正常生理過程，在生物體的生長發育、維持內環境的穩定中起著重要的作用。研究表明，細胞凋亡機制失調是癌癥等疾病的重要病理學特征。在過去的幾十年間，盡管癌癥治療取得了一些進展，但腫瘤細胞對各種細胞毒刺激產生耐受，細胞凋亡紊亂和失調，仍然是癌癥治療不得不克服的主要障礙。

凋亡抑制蛋白(Inhibitor of apoptosis,IAP)是細胞凋亡通路內抑制細胞死亡的關鍵調節因子。凋亡抑制蛋白在多種腫瘤細胞中過度表達。目前，IAPs家族包括八個成員，分別是Cp-IAP、Op-IAP、XIAP、c-IAP1、c-IAP2、NAIP、Livin/ML-IAP和Survivin，其中四種凋亡抑制蛋白XIAP、c-IAP1、c-IAP2以及ML-IAP直接參與調節細胞凋亡，這些IAPs蛋白主要是通過抑制半胱天冬酶(caspase)來抑制細胞凋亡。

Smac/DIABLO(第二個線粒體來源的胱氨酸酶激活劑/低等電點IAP直接結合蛋白)是一種從線粒體中釋放至細胞質的IAP內源性拮抗劑。Smac通過其N端的Ala-Val-Pro-Ile(AVPI)四肽基序與IAPs結合，從而移除IAPs對細胞凋亡的抑制作用，促進細胞凋亡。以AVPI四肽分子為先導化合物，設計和合成非肽類小分子Smac模擬物，以IAPs為靶點，開發誘導細胞凋亡的抗癌藥物成為癌癥治療領域的研究熱點。

發明內容

為克服上述現有技術中存在的缺點與不足，本發明的首要目的在于提供一種雜化抗癌藥物。所述的雜化抗癌藥物能拮抗細胞凋亡抑制蛋白作用以及產生醌的甲基化物中間體。

本發明的另一目的在于提供上述雜化抗癌藥物的制備方法。

本發明的再一目的在于提供上述雜化抗癌藥物的應用。

本發明的目的通過下述技術方案實現：一種雜化抗癌藥物，其結構式如式Ⅰ所示：

其中：

X選自-SCH₂-、-CH＝CH-或-(CH₂)₂-取代基中的一種：

Y選自-O-或-OCH₂O-中的一種；

R₁選自取代基中的一種；

R₂選自-CN或-ONO₂中的一種。

上述的雜化抗癌藥物的制備方法，包括下述步驟：

1)將化合物A和無機堿溶于極性有機溶劑中，懸浮液攪拌1～30分鐘，然后加入碘甲烷或碘乙烷，混合液在惰性氣體的保護下，室溫攪拌4～12小時，濃縮，所得殘留物溶于非極性有機溶劑中，有機相用水洗滌，干燥劑干燥，濃縮所得粗產品過柱純化，得到無色油狀物B；

其中，所述的化合物A、無機堿、碘甲烷或碘乙烷的摩爾比為：1：1～10：1～5；

2)-10～15℃下，將TFA的氯代烴溶液加入至化合物B的氯代烴溶液中，混合液攪拌0.3～5小時，濃縮得到粗產品胺C，-10～15℃下，將化合物C溶于干燥的氯代烴溶液中，加入叔丁氧羰基保護的氨基酸、縮合劑和添加劑，然后加入有機堿調節反應液pH至堿性，混合液室溫攪拌過夜，反應液依次用稀酸溶液、稀堿溶液、飽和食鹽水洗滌，干燥，減壓濃縮所得粗產品過柱純化，得到無色油狀物D；

其中，所述的化合物C、叔丁氧羰基保護的氨基酸、縮合劑、添加劑的摩爾比為1：1～5：1～20：0.25～20；

3)將化合物D溶于極性有機溶劑和水的混合溶劑中，加入強堿，懸浮液室溫攪拌2～7小時，濃縮，殘留物用水稀釋，用稀鹽酸溶液調節pH值至酸性，水溶液用非極性有機溶劑萃取三次，合并有機相，干燥劑干燥，濃縮得到無色油狀物E；

其中，所述的化合物D、強堿的摩爾比為1：1～5；