[發明專利]包含含鐵化合物和抗腫瘤物質的抗腫瘤組合物

在審

• 申請號: 201610527503.3
• 申請日: 2016-07-05
• 公開（公告）號: CN107569513A
• 公開（公告）日: 2018-01-12
• 發明（設計）人: 鄒方霖;盧星;鄒禮常;王建霞
• 申請（專利權）人: 成都夸常科技有限公司
• 主分類號: A61K33/26
• 分類號: A61K33/26;A61K31/555;A61P35/00;A61K31/439;A61K31/167;A61K31/4706;A61K31/60;A61K31/616;A61K31/603;A61K31/192;A61K31/06;A61K31/5415;A61K3
• 代理公司: 北京永新同創知識產權代理有限公司11376
• 代理人: 欒星明,程大軍

技術領域

本發明涉及一種包含藥學上可接受的含鐵化合物的藥物組合物及其在防治哺乳動物腫瘤的局部給藥應用。

背景技術

藥物是指藥學上可接受的、具有一定療效的活性物質。在本發明中，具有抗腫瘤活性的物質被簡稱為抗腫瘤物質。

以衛生當局批準的抗癌化療藥(有效抗腫瘤物質)為例，如阿霉素、順鉑、紫衫醇、長春新堿、環磷酰胺、5-氟尿嘧啶等，它們用于腫瘤治療時，在全身用藥時顯示出可以接受的有效性的同時、大劑量長時間的使用也產生安全性、抗藥性問題。局部給藥雖可以把有效性進一步提高(在30％以內)，但伴隨的局部副反應也是很嚴重的。

抗癌化療藥以外的若干物質，也有報道其抗腫瘤活性的，但因未能滿足臨床有效性要求而未能得到廣泛應用。例如，喹啉類化合物和青蒿素衍生物在臨床上被用作抗瘧藥(主活性)，非甾體抗炎化合物在臨床上多被用作抗炎全身用藥(主活性)，活性色素在臨床上被用作染色劑或光敏劑(主活性)，然而它們雖不及上述抗癌化療藥、也有一定的抗腫瘤活性(次活性)。就抗腫瘤活性而言，它們又是低效抗腫瘤物質。在其主活性的臨床應用中的，這些物質通常有效性較高。而其抗腫瘤活性的臨床應用沒有被真正開發出來，要么是有效性根本提不高，要么是在提高劑量以提高有效性時副作用也明顯增大，使得藥效(有效性和安全性)不能達到與這些應用的現有臨床藥物有競爭優勢的水平。

抗腫瘤物質如何做到減量增效，是醫藥界一直在研究、然而成果不多的重大問題。一類研究致力于開發這些藥物更高效或/和低毒的衍生物，例如多聚體、不同衍生物結合物、金屬配(螯)合物等。另一類研究則致力于開發這些藥物與其它化合物的組合物。

在臨床上，含鐵化合物例如含鐵鹽主要用于治療缺鐵性貧血，其對于局部病灶(例如腫瘤)的活動的影響較為復雜。以鐵為例，當鐵缺乏時，caspase信號通道被激活。但鐵聚積過多時，又可導致ROS增加，可能造成細胞損害的后果。同時鐵又與自由基的消除有關，有助于保護細胞免受過氧化物損傷。眾多研究結果顯示，機體中鐵的儲量與很多腫瘤的風險正相關，如直腸癌、肝癌、腎癌、肺癌及胃癌。

絕大多數藥物均是以全身用藥的形態開發出來的。當其被應用、猶其是局部給藥應用時，不僅可能表現出完全不同的藥效，而且含鐵化合物與抗腫瘤活性的的共用作用也髙度不確定，可能是拮抗作用、加和作用、增效作用。

目前腫瘤的治療，主要是手術、放射線治療和化療。手術對身體造成傷害，對某些影響美觀的分泌腺(例如乳腺和甲狀腺)的傷害尤其讓人沮喪。放射線治療的副作用也非常明顯。現有化療基本上是全身用藥，有很高的全身性副作用風險。例如，現有抗癌藥在大范圍內殺傷癌細胞的同時，也殺傷了大量正常細胞。一些用于局部處理的化療劑正在發展之中。某些硬化劑(例如無水乙醇、尿素、等)的使用多了起來。然而，這些硬化劑具有很高的局部刺激性且療效不高。

發明內容

本發明的發明目的是開發一種與現有抑瘤技術相比更為安全有效的以含鐵化合物為增效劑的藥物組合物及其在治療腫瘤中的應用。

根據本發明的一個方面，其提供一種包含藥學上可接受的含鐵化合物和抗腫瘤物質的藥物組合物，其中所述含鐵化合物和抗腫瘤物質在該藥物組合物中的相對量(w/w)為:1:1-1:200、優選1:2-1：150、更優選1:3-1：100；所述抗腫瘤物質選自有效抗腫瘤物質、低效抗腫瘤物質及其組合；且該藥物組合物為適合于局部給藥的劑型。

在一個實施方案中，所述含鐵化合物是鐵鹽，優選為亞鐵鹽，更優選為選自以下之一種或多種的亞鐵鹽：二氯化鐵、硫酸亞鐵、琥珀酸亞鐵、富馬酸亞鐵、葡萄糖酸亞鐵、乳酸亞鐵。

在一個實施方案中，所述有效抗腫瘤物質是指在安全劑量內全身用藥時可顯示出有效抗腫瘤活性的物質，優選為選自以下的一種或多種：阿霉素、順鉑、紫衫醇、長春新堿、環磷酰胺、5-氟脲嘧啶及其衍生物。

在一個實施方案中，所述低效抗腫瘤物質是指在安全劑量內全身用藥時未顯示出有效抗腫瘤活性、但仍有一定活性的物質，優選選自以下組之一種或多種物質：非甾體抗炎化合物、喹啉類化合物、活性色素和酚類化合物。

在進一步的實施方案中，其中所述非甾體抗炎化合物選自以下組之一種或多種：水楊酸類化合物、丙酸類抗炎化合物、吲哚類抗炎化合物、苯胺類抗炎化合物、滅酸類抗炎化合物、吡唑酮類抗炎化合物，優選為選自水楊酸類化合物，更優選為選自水楊酸、乙酰水楊酸、二氟苯水楊酸、雙水楊酸酯、雙香豆素中的一種或多種。