[發明專利]苯并咪唑類化合物、其制備方法及用途

在審

• 申請號: 201610527244.4
• 申請日: 2016-07-06
• 公開（公告）號: CN106632066A
• 公開（公告）日: 2017-05-10
• 發明（設計）人: 吳春暉;何洋;張健;楊飛瀑;田廣輝
• 申請（專利權）人: 蘇州旺山旺水生物醫藥有限公司;中國科學院上海藥物研究所
• 主分類號: C07D235/26
• 分類號: C07D235/26
• 代理公司: 北京金信知識產權代理有限公司11225
• 代理人: 劉鋒,鄭丹

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，具體而言，本發明涉及一種苯并咪唑化合物、其制備方法及其用于制備氟班色林或氟班色林藥學上可接受的鹽的用途。

背景技術

氟班色林(flibanserin)是5-HT1A受體激動劑，5-HT2A受體拮抗劑，同時對多巴胺D4受體具有部分激動活性，于2015年8月被FDA批準用于治療女性性欲低下。其化學名稱為：1-(2-(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-2-酮，結構式如式(III)所示：

歐洲專利EP526434報道，氟班色林的合成是通過1-(2-氯乙基)-1H-苯并咪唑-2(3H)-酮和1-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪縮合得到。如反應式1所示：

反應式1：

專利US2007/0032655報道，氟班色林的合成是通過1-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪先連接帶離去基團的二碳鏈，再和氮保護的苯并咪唑酮縮合，最后脫保護基得到。如反應式2所示：

反應式2：

R′表示適當的氨基保護基；

X′表示氯、溴、碘、甲磺酸醋基、三氟甲磺酸醋基、對甲苯磺酸醋基；

專利WO 2010128516A2報道，1-(丙-1-烯-2-基)-1H-苯并咪唑-2(3H)-酮和1,2-二溴乙烷反應得到1-(2-溴乙基)-3-(丙-1-烯-2-基)-1H-苯并咪唑-2(3H)-酮，和乙二醇胺反應后，用甲苯磺酰氯將羥基做成離去基團，然后和間三氟甲基苯胺反應形成哌嗪環，最后再脫保護基得到氟班色林。如反應式3所示：

反應式3：

已有的氟班色林合成方法中，大多采用在咪唑環的氮上上保護基，進行后續反應。由于一個氮上保護取代后，剩下的一個氮原子和氧原子都是活性反應位點，后續反應易產生不易除去的雜質，降低收率和產品純度，不適合工業化大生產。因此，尋找一條工藝簡便、收率高、成本低、適于工業化生產的路線就顯得尤為迫切。

發明內容

為解決現有技術中氟班色林的制備成本高、收率低、雜質不易除去等不足，本發明提供了結構式如下式(I)所示的苯并咪唑化合物，并且采用式(I)所示的化合物可經濟、方便、高收率地合成氟班色林或其藥學上可接受的鹽。

本發明的一個目的是提供式(I)所示的苯并咪唑化合物。

本發明的另一個目的是提供式(I)所示的苯并咪唑化合物的制備方法。

本發明的又一個目的是提供式(I)所示的苯并咪唑化合物在制備氟班色林中的用途。

為達到上述發明目的，本發明提供了結構式如式(I)所示的苯并咪唑化合物：

其中，R為羥基保護基，R選自C1-C6直鏈或支鏈的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、烷基硅基、C1-C6烷氧基甲基、C1-C6烷酰基、取代或未取代的芳酰基；其中，所述取代是指被羥基、鹵素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基等所取代；所述芳基選自苯基、萘基等；

X為離去基團，X選自鹵素、取代或未取代的C1～C6烷基磺酰氧基、取代或未取代的苯磺酰氧基、取代或未取代的萘磺酰氧基，所述取代是指被鹵素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、硝基、羥基、氨基和C1～C6烷酰基中的一個或多個基團所取代。

本發明優選的，

R選自C1-C4直鏈或支鏈的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、烷基硅基、C1-C4烷氧基甲基、C1-C4烷酰基、取代或未取代的芳酰基；其中，所述取代是指被羥基、鹵素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基等取代；所述芳基選自苯基、萘基等；

X選自鹵素、取代或未取代的C1～C4烷基磺酰氧基、取代或未取代的苯磺酰氧基、取代或未取代的萘磺酰氧基，所述取代是指被鹵素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、硝基、羥基、氨基和C1～C4烷酰基中的一個或多個基團所取代。

在本發明進一步優選的，

R選自芐基、甲基、乙基、叔丁基、三苯基甲基、甲氧基甲基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、乙酰基或苯甲酰基；

X選自氯、溴、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、萘磺酰氧基、 甲基苯磺酰氧基、硝基苯磺酰氧基、氨基苯磺酰氧基、氯苯磺酰氧基、溴苯磺酰氧基或甲氧基苯磺酰氧基。

在本發明更進一步優選的實施方案中，式(I)所示的化合物選自如下化合物：