[發明專利]一種班布特羅雜質B的制備方法

有效

• 申請號: 201610519771.0
• 申請日: 2016-07-02
• 公開（公告）號: CN106187820B
• 公開（公告）日: 2017-09-19
• 發明（設計）人: 黃生宏
• 申請（專利權）人: 深圳市康立生生物科技有限公司
• 主分類號: C07C269/06
• 分類號: C07C269/06;C07C271/44
• 代理公司: 深圳市深聯知識產權代理事務所(普通合伙)44357
• 代理人: 徐炫

技術領域

本發明涉及治療哮喘、肺氣腫和支氣管炎的藥物，尤其涉及的是，一種班布特羅雜質B的制備方法。

背景技術

班布特羅(Bambutarol)是治療哮喘、肺氣腫和支氣管炎的主要藥物之一，并具有妊娠早期的保胎和降低血脂的功效，由Astra公司的子公司Draco公司于1990年在瑞典首次上市。班布特羅口服后可優先分布于肺組織，減少了首劑效應，在肺組織中能緩慢水解產生特布他林(班布特羅是它的第二代藥)，從而在血液中產生平穩持續的特布他林濃度，延長了作用時間(24小時)，且副作用更小，服用方便，對解決3～4點鐘的晨發氣喘特別有利。班布特羅雜質B是其中重要的雜質，而目前關于班布特羅雜質B的合成，已不能滿足要求因此，現有技術存在缺陷，需要改進。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是提供一種新型的班布特羅雜質B的制備方法。

為實現上述目的，本發明所采用了下述的技術方案：一種班布特羅雜質B的制備方法，包括以下步驟，

步驟一，以3,5-二羥基苯乙酮為起始原料，在DMF、K₂CO₃、N,N-二甲基甲酰氯、80℃條件下反應完全，過濾，濃縮后柱層析得白色固體產物，制備化合物Ⅰ；

步驟二，以化合物Ⅰ為底物，SeO₂、二氧六環、水存在下回流反應，制備化合物Ⅱ；

步驟三，將化合物Ⅱ、EtOH、NaBH₄先冰浴后室溫反應，制備化合物Ⅲ。

優選方案，步驟一中，化合物Ⅰ為3,5-N,N-二甲胺甲酰氧基苯乙酮，化合物Ⅰ的結構式為

優選方案，步驟二中，化合物Ⅱ為5-(2-氧代乙酰基)-1,3-亞苯基-N,N-二甲氨基甲酸酯，化合物Ⅱ的結構式為

優選方案，步驟三中，化合物Ⅲ為5-(1,2-二羥乙基)-1,3-亞苯基-N,N-二甲氨基甲酸酯，化合物Ⅲ的結構式為

相對于現有技術的有益效果是，采用上述方案，本發明采用常用溶劑，處理結合綠色環保，使用乙酸乙酯安全溶劑，制備班布特羅雜質B，工藝易操作，能耗少，純度高，具有很好的市場應用價值。

附圖說明

圖1為本發明制備化合物Ⅰ的示意圖；

圖2為本發明制備化合物Ⅱ的示意圖；

圖3為本發明制備化合物Ⅲ的示意圖。

具體實施方式

為了便于理解本發明，下面結合附圖和具體實施例，對本發明進行更詳細的說明。附圖中給出了本發明的較佳的實施例。但是，本發明可以以許多不同的形式來實現，并不限于本說明書所描述的實施例。相反地，提供這些實施例的目的是使對本發明的公開內容的理解更加透徹全面。

除非另有定義，本說明書所使用的所有的技術和科學術語與屬于本發明的技術領域的技術人員通常理解的含義相同。本說明書中在本發明的說明書中所使用的術語只是為了描述具體的實施例的目的，不是用于限制本發明。

如圖1、圖2、圖3所示，本發明的一個實施例是，該班布特羅雜質B的制備方法，包括以下步驟，

步驟一，以3,5-二羥基苯乙酮為起始原料，在DMF、K₂CO₃、N,N-二甲基甲酰氯、80℃條件下反應完全，過濾，濃縮后柱層析得白色固體產物，制備化合物Ⅰ；

步驟二，以化合物Ⅰ為底物，SeO₂、二氧六環、水存在下回流反應，制備化合物Ⅱ；

步驟三，將化合物Ⅱ、EtOH、NaBH₄先冰浴后室溫反應，制備化合物Ⅲ。

優選方案，步驟一中，化合物Ⅰ為3,5-N,N-二甲胺甲酰氧基苯乙酮，化合物Ⅰ的結構式為

優選方案，步驟二中，化合物Ⅱ為5-(2-氧代乙酰基)-1,3-亞苯基-N,N-二甲氨基甲酸酯，化合物Ⅱ的結構式為

優選方案，步驟三中，化合物Ⅲ為5-(1,2-二羥乙基)-1,3-亞苯基-N,N-二甲氨基甲酸酯，化合物Ⅲ為班布特羅雜質B，化合物Ⅲ的結構式為

1. 3,5-N,N-二甲胺甲酰氧基苯乙酮的合成：