[發明專利]一種坦西莫司注射液注射用溶劑及其制備方法

有效

• 申請號: 201610510374.7
• 申請日: 2016-06-30
• 公開（公告）號: CN107550852B
• 公開（公告）日: 2021-05-14
• 發明（設計）人: 張貴民;董其松
• 申請（專利權）人: 山東新時代藥業有限公司
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K31/436;A61K47/14;A61K47/18;A61K47/26;A61P35/00
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本發明屬于醫藥技術領域，提供了一種坦西莫司注射液注射用溶劑，主要由增溶劑、L?精氨酸，尼泊金甲酯和注射用水組成。稱取處方量的增溶劑和尼泊金甲酯加入到適量的注射用水中，攪拌溶解，稱取處方量的L?精氨酸加入上述溶液，用注射用水定容至全量，攪拌均勻；過濾，灌裝，目檢，包裝即得成品。本發明中的注射用溶劑有機溶劑含量較低，避免了由于有機溶劑含量過高引起粘稠給生產中帶來的不便。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種坦西莫司注射液注射用溶劑及其制備方法。

背景技術

替西羅莫司，又叫坦西莫司，商品名：Torisel(temsirolimus，CCI-779)是雷帕霉素C42丙酸酯衍生物，由Wyeth公司開發，于2007年5月經美國FDA批準上市，替西羅莫司注射劑用于治療晚期腎細胞癌，并指定為孤兒藥，是第一個抗腫瘤的mTOR抑制劑。

坦西莫司是雷帕霉素的42-雙-羥甲基丙酸酯，在體內表現出細胞生長繁殖抑制性，可以延緩腫瘤細胞發展的時間或腫瘤的復發時間。坦西莫司結合于細胞蛋白FKBP并形成復合體，該復合體可以抑制酶mTOR(雷帕霉素的哺乳動物靶點)，mTOR’s激酶活性的抑制，抑制了各種信號轉導通路，包括細胞活素激活的細胞增殖，調節細胞周期G1期的一些關鍵蛋白質的mRNAs的轉錄和IL-2誘導的轉錄，從而抑制細胞周期由G1向S進展，進而產生抗癌作用。

Wyeth公司開發的同時并對坦西莫司注射液申請了專利，其專利申請公布號CN1671385A公開了一種坦西莫司注射液的制備方法，由濃溶液和稀釋劑組成，其中濃溶液含有主藥坦西莫司、丙二醇、乙醇、DL-α-生育酚、無水枸櫞酸，稀釋劑含有吐溫80、乙醇、聚乙二醇400。

中國專利申請公布號CN103099806A公開了一種注射用坦西莫司及其制備方法，由凍干組合物和稀釋劑組成，其中凍干組合物含有主藥坦西莫司、分散劑、抗氧劑，稀釋劑無水乙醇和注射用水，利用冷凍干燥的方法減低了制劑中水分的含量，有效的避免了制劑在長期存放過程中坦西莫司異構體變大的問題。

中國專利申請公布號CN103989676A公開了一種可注射用的替西羅莫司組合物，由濃溶液和稀釋劑組成，其中濃溶液含有主藥坦西莫司、無水乙醇、有機酸和丙二醇等，稀釋劑含有吐溫80、乙醇、聚乙二醇400，其有效的降低了注射劑中由于水的引入在長期存放過程中坦西莫司異構體變大的問題。

但是發明者發現，坦西莫司濃溶液在臨床使用中要將注射液用附帶注射用溶劑溶解混勻，制成預注射溶液，然后注入到250ml的0.9％氯化鈉注射液中，制成每1ml中約含坦西莫司0.1mg的溶液，由于坦西莫司異構體在水中極易降解，導致坦西莫司異構體變化很大。

發明內容

針對以上問題，本發明提供了一種坦西莫司注射液注射用溶劑：主要由增溶劑、L-精氨酸、尼泊金甲酯和注射用水組成。

所述的坦西莫司注射液注射用溶劑，增溶劑選自吐溫80、吐溫20、吐溫40、司盤80、司盤60、聚乙烯吡咯烷酮中的一種或者幾種，優選為吐溫80。

所述的坦西莫司注射液注射用溶劑，增溶劑的質量體積比濃度范圍為7.5％～12.5％，優選為10％。

所述的坦西莫司注射液注射用溶劑，L-精氨酸的質量體積比濃度范圍為1.0％～1.6％，優選為1.4％。

所述的坦西莫司注射液注射用溶劑，尼泊金甲酯的質量體積比濃度范圍為5％～10％，優選為7.5％。

本發明進一步提供了上述坦西莫司注射液注射用溶劑的制備方法，包括以下步驟：

稱取處方量的增溶劑和尼泊金甲酯加入到適量的注射用水中，攪拌溶解，稱取處方量的L-精氨酸加入上述溶液，用注射用水定容至全量，攪拌均勻；過濾，灌裝，目檢，包裝即得成品。

本發明的坦西莫司注射液注射用溶劑和現有技術相比：