[發(fā)明專(zhuān)利]一種坦西莫司注射液注射用溶劑及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201610510374.7
• 申請(qǐng)日: 2016-06-30
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN107550852B
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-05-14
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張貴民;董其松
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): A61K9/08
• 分類(lèi)號(hào): A61K9/08;A61K31/436;A61K47/14;A61K47/18;A61K47/26;A61P35/00
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，提供了一種坦西莫司注射液注射用溶劑，主要由增溶劑、L?精氨酸，尼泊金甲酯和注射用水組成。稱(chēng)取處方量的增溶劑和尼泊金甲酯加入到適量的注射用水中，攪拌溶解，稱(chēng)取處方量的L?精氨酸加入上述溶液，用注射用水定容至全量，攪拌均勻；過(guò)濾，灌裝，目檢，包裝即得成品。本發(fā)明中的注射用溶劑有機(jī)溶劑含量較低，避免了由于有機(jī)溶劑含量過(guò)高引起粘稠給生產(chǎn)中帶來(lái)的不便。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種坦西莫司注射液注射用溶劑及其制備方法。

背景技術(shù)

替西羅莫司，又叫坦西莫司，商品名：Torisel(temsirolimus，CCI-779)是雷帕霉素C42丙酸酯衍生物，由Wyeth公司開(kāi)發(fā)，于2007年5月經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，替西羅莫司注射劑用于治療晚期腎細(xì)胞癌，并指定為孤兒藥，是第一個(gè)抗腫瘤的mTOR抑制劑。

坦西莫司是雷帕霉素的42-雙-羥甲基丙酸酯，在體內(nèi)表現(xiàn)出細(xì)胞生長(zhǎng)繁殖抑制性，可以延緩腫瘤細(xì)胞發(fā)展的時(shí)間或腫瘤的復(fù)發(fā)時(shí)間。坦西莫司結(jié)合于細(xì)胞蛋白FKBP并形成復(fù)合體，該復(fù)合體可以抑制酶mTOR(雷帕霉素的哺乳動(dòng)物靶點(diǎn))，mTOR’s激酶活性的抑制，抑制了各種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，包括細(xì)胞活素激活的細(xì)胞增殖，調(diào)節(jié)細(xì)胞周期G1期的一些關(guān)鍵蛋白質(zhì)的mRNAs的轉(zhuǎn)錄和IL-2誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄，從而抑制細(xì)胞周期由G1向S進(jìn)展，進(jìn)而產(chǎn)生抗癌作用。

Wyeth公司開(kāi)發(fā)的同時(shí)并對(duì)坦西莫司注射液申請(qǐng)了專(zhuān)利，其專(zhuān)利申請(qǐng)公布號(hào)CN1671385A公開(kāi)了一種坦西莫司注射液的制備方法，由濃溶液和稀釋劑組成，其中濃溶液含有主藥坦西莫司、丙二醇、乙醇、DL-α-生育酚、無(wú)水枸櫞酸，稀釋劑含有吐溫80、乙醇、聚乙二醇400。

中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)公布號(hào)CN103099806A公開(kāi)了一種注射用坦西莫司及其制備方法，由凍干組合物和稀釋劑組成，其中凍干組合物含有主藥坦西莫司、分散劑、抗氧劑，稀釋劑無(wú)水乙醇和注射用水，利用冷凍干燥的方法減低了制劑中水分的含量，有效的避免了制劑在長(zhǎng)期存放過(guò)程中坦西莫司異構(gòu)體變大的問(wèn)題。

中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)公布號(hào)CN103989676A公開(kāi)了一種可注射用的替西羅莫司組合物，由濃溶液和稀釋劑組成，其中濃溶液含有主藥坦西莫司、無(wú)水乙醇、有機(jī)酸和丙二醇等，稀釋劑含有吐溫80、乙醇、聚乙二醇400，其有效的降低了注射劑中由于水的引入在長(zhǎng)期存放過(guò)程中坦西莫司異構(gòu)體變大的問(wèn)題。

但是發(fā)明者發(fā)現(xiàn)，坦西莫司濃溶液在臨床使用中要將注射液用附帶注射用溶劑溶解混勻，制成預(yù)注射溶液，然后注入到250ml的0.9％氯化鈉注射液中，制成每1ml中約含坦西莫司0.1mg的溶液，由于坦西莫司異構(gòu)體在水中極易降解，導(dǎo)致坦西莫司異構(gòu)體變化很大。

發(fā)明內(nèi)容

針對(duì)以上問(wèn)題，本發(fā)明提供了一種坦西莫司注射液注射用溶劑：主要由增溶劑、L-精氨酸、尼泊金甲酯和注射用水組成。

所述的坦西莫司注射液注射用溶劑，增溶劑選自吐溫80、吐溫20、吐溫40、司盤(pán)80、司盤(pán)60、聚乙烯吡咯烷酮中的一種或者幾種，優(yōu)選為吐溫80。

所述的坦西莫司注射液注射用溶劑，增溶劑的質(zhì)量體積比濃度范圍為7.5％～12.5％，優(yōu)選為10％。

所述的坦西莫司注射液注射用溶劑，L-精氨酸的質(zhì)量體積比濃度范圍為1.0％～1.6％，優(yōu)選為1.4％。

所述的坦西莫司注射液注射用溶劑，尼泊金甲酯的質(zhì)量體積比濃度范圍為5％～10％，優(yōu)選為7.5％。

本發(fā)明進(jìn)一步提供了上述坦西莫司注射液注射用溶劑的制備方法，包括以下步驟：

稱(chēng)取處方量的增溶劑和尼泊金甲酯加入到適量的注射用水中，攪拌溶解，稱(chēng)取處方量的L-精氨酸加入上述溶液，用注射用水定容至全量，攪拌均勻；過(guò)濾，灌裝，目檢，包裝即得成品。

本發(fā)明的坦西莫司注射液注射用溶劑和現(xiàn)有技術(shù)相比：