[發明專利]一種尿酸轉運體1抑制劑的制備方法

有效

• 申請號: 201610506171.0
• 申請日: 2016-06-29
• 公開（公告）號: CN107540619B
• 公開（公告）日: 2019-08-16
• 發明（設計）人: 趙桂龍;劉長鷹;劉鈺強;陳會慧;李玉荃;張海枝;謝亞非;吳景衛;劉巍;徐為人;鄒美香;湯立達
• 申請（專利權）人: 天津藥物研究院有限公司
• 主分類號: C07D249/12
• 分類號: C07D249/12;C07C25/22;C07C331/24;C07C337/06
• 代理公司: 北京泛華偉業知識產權代理有限公司 11280
• 代理人: 李渤;郭廣迅

本發明提供一種如下式ZXS?BR所示的URAT1抑制劑2?((5?溴?4?((4?溴萘?1?基)甲基)?4H?1,2,4?三唑?3?基)硫代)乙酸的制備方法，其反應方程式如下所示。與現有技術相比，本申請提供的制備方法成本低、易操作、易于質量控制和適合工業化。

技術領域

本發明屬于制藥領域，具體而言，本發明涉及對痛風和高尿酸血癥具有治療作用的尿酸轉運體1(URAT1)抑制劑2-((5-溴-4-((4-溴萘-1-基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)乙酸(ZXS-BR)的制備方法。

背景技術

痛風是由于尿酸單鈉鹽(MSU)在關節及其周邊組織沉淀引起的一種炎癥性疾病，表現為周期性的關節紅腫和疼痛，不加治療的話會引起關節變形和腎結石，甚至腎衰竭，嚴重影響患者生活質量和生命健康。

高尿酸血癥是引發痛風的前提，它是指血尿酸(SUA)濃度超過尿酸在生理條件下(pH7.4，溫度37℃)體液中的溶解度極限(6.8mg/dL，404μmol/L)的一種疾病狀態。在生理pH下，98％的尿酸是以離子的狀態存在，由于細胞外Na⁺的濃度很高，因此尿酸在人體內主要是以尿酸單鈉鹽的形式存在。由于進化原因(尿酸酶缺失)，尿酸在人體內是嘌呤類代謝的最終產物，代謝產生的尿酸約有三分之一是通過胃腸道排泄，其余的三分之二通過腎臟排泄。造成高尿酸血癥的原因有兩種：一是尿酸產生太多，二是腎臟排泄尿酸太少，在高尿酸血癥病人中約有10％是尿酸產生太多，90％為腎臟排泄尿酸太少。持續的高尿酸血癥可能會引發痛風。在歐美國家，高尿酸血癥的發病率約為20-30％，痛風的發病率約為3％左右；在中國，高尿酸血癥的發病率約為10％，痛風的發病率約為1％左右。近幾年的流行病學調查顯示，高尿酸血癥和痛風的發病率都在持續上升。

當前，用于治療痛風的藥物主要分四種：第一種是可以控制急性痛風發作癥狀的消炎鎮痛藥物，如秋水仙堿、甾體抗炎藥物和非甾體抗炎藥物；第二種是可以治療慢性痛風和高尿酸血癥的抑制尿酸產生的藥物，主要是黃嘌呤氧化酶抑制劑(XOI)，如別嘌呤醇、非布司他和托匹司他；第三種是可以治療慢性痛風和高尿酸血癥的增加尿酸排泄的藥物，主要是尿酸轉運體1(urate-anion exchanger 1,URAT1))抑制劑，如丙磺舒、苯磺唑酮、苯溴馬隆以及剛上市的lesinurad。一些本來用于其他適應癥的具有特殊結構的藥物，也具有排尿酸作用，如用于治療高血壓的氯沙坦和用于治療高血脂的阿托伐 他汀；第四類是尿酸酶，可以用于治療使用傳統治療無效的慢性痛風或者在痛風急性發作時，可以用于降低血尿酸。

現有的痛風治療藥物有許多不足之處。例如，有些藥物的副作用很嚴重，例如用于控制急性痛風發作的秋水仙堿，常見的不良反應包括腹瀉、嘔吐、腹痛性痙攣，并且這些也是毒性的第一指征，治療有效劑量與其引起胃腸道癥狀的劑量相近，副作用發生率極高(有時是100％)，直到2009年才被FDA批準在美國使用；其他控制急性痛風發作的抗炎鎮痛藥物只能控制癥狀，不能減緩或者治療痛風本身；黃嘌呤氧化酶抑制劑的臨床響應率很低，大部分有效率僅在40％-60％左右；另外，別嘌呤醇有嚴重的過敏反應，有時過敏反應是致命的；傳統尿酸排泄藥物丙磺舒、苯磺唑酮、苯溴馬隆問題也很多，丙磺舒作用較弱，選擇性不強(URAT1、OAT1、OAT3、OAT4抑制強度差不多)，苯磺唑酮和苯溴馬隆副作用很大(前者抑制血小板和骨髓，后者具有肝毒性)，在美國沒有銷售，苯溴馬隆于2003年在歐洲也撤市，現在僅在少數國家使用；新批準的lesinurad的缺點是藥效弱，使用劑量大(200mg)，使用劑量與副作用劑量很近(400mg即有明顯的腎結石，且腎衰竭相比200mg增加明顯)；尿酸酶缺點是使用時人體內會產生抗體(約有25％的病人會產生抗體)，導致其有效率不高(約50％)、長期使用藥效下降以及輸液反應。因此開發安全、有效的治療藥物具有臨床價值。