[發明專利]一種尿酸轉運體1抑制劑的制備方法

有效

• 申請號: 201610506171.0
• 申請日: 2016-06-29
• 公開（公告）號: CN107540619B
• 公開（公告）日: 2019-08-16
• 發明（設計）人: 趙桂龍;劉長鷹;劉鈺強;陳會慧;李玉荃;張海枝;謝亞非;吳景衛;劉巍;徐為人;鄒美香;湯立達
• 申請（專利權）人: 天津藥物研究院有限公司
• 主分類號: C07D249/12
• 分類號: C07D249/12;C07C25/22;C07C331/24;C07C337/06
• 代理公司: 北京泛華偉業知識產權代理有限公司 11280
• 代理人: 李渤;郭廣迅

1.一種如下式ZXS-BR所示的尿酸轉運體1抑制劑2-((5-溴-4-((4-溴萘-1-基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)乙酸的制備方法，包括下述步驟：

1)使用N-溴代丁二酰亞胺溴化原料A'，得到產物B'；

2)將步驟1)得到的產物B'與N-溴代丁二酰亞胺在自由基引發劑的存在下反應得到產物C'；

3)將步驟2)得到的產物C'與硫氰酸鹽在不低于100℃的溫度下反應，得到產物D；

4)將步驟3)得到的產物D與甲酰肼反應，得到產物E；

5)將步驟4)得到的產物E在堿存在下閉環得到產物F；

6)將步驟5)得到的產物F與XCH₂CO₂R在堿存在下反應，得到產物G'；

其中，所述X選自Cl、Br或I，所述R選自C₁-C₁₀的烷基或C₃-C₆環烷基；

7)將步驟6)得到的產物G'與N-溴代丁二酰亞胺反應，得到產物H'；

8)將步驟7)得到的產物H'在堿存在下水解得到ZXS-BR；

其中，所述式A'、B'、C'、D、E、F、G'、H'、ZXS-BR分別代表如下式所示的化合物：

2.如權利要求1所述的方法，其中在步驟1)中，所述反應的溶劑為乙腈，反應溫度為30-40℃。

3.如權利要求1所述的方法，其中在步驟2)中，所述自由基引發劑為過氧化苯甲?；蚺嫉惗‰?。

4.如權利要求1所述的方法，其中在步驟2)中，所述反應的溶劑選自C₅-C₁₇的烷烴或環烷烴，或30-150℃餾分的石油醚。

5.如權利要求1所述的方法，其中在步驟2)中，所述反應的溶劑選自正戊烷、環戊烷、正己烷、環己烷或正庚烷。

6.如權利要求1所述的方法，其中在步驟2)中，所述反應的溫度為36℃-120℃。

7.如權利要求4或5所述的方法，其中在步驟2)中，所述反應的溫度為所述溶劑的回流溫度。

8.如權利要求1所述的方法，其中在步驟3)中，硫氰酸鹽為堿金屬、堿土金屬或銨的硫氰酸鹽。

9.如權利要求1所述的方法，其中在步驟3)中，所述硫氰酸鹽為硫氰酸鈉、硫氰酸鉀或硫氰酸銨。

10.如權利要求1所述的方法，其中在步驟3)中，所述反應的溶劑選自非質子偶極溶劑。

11.如權利要求1所述的方法，其中在步驟3)中，所述反應的溶劑選自二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酸三酰胺。

12.如權利要求1所述的方法，其中在步驟3)中，所述反應的溫度為100℃至溶劑的回流溫度。

13.如權利要求1所述的方法，其中在步驟3)中，所述反應的溫度為120℃至140℃。

14.如權利要求1所述的方法，其中在步驟4)中，所述反應的溶劑為四氫呋喃。

15.如權利要求1所述的方法，其中在步驟5)中，所述堿為堿金屬的碳酸鹽或堿金屬氫氧化物。

16.如權利要求1所述的方法，其中在步驟5)中，所述堿為Na₂CO₃、K₂CO₃、NaOH或KOH。