[發(fā)明專利]注射用左旋奧拉西坦凍干粉針劑的制備方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201610505153.0
• 申請(qǐng)日: 2016-06-29
• 公開（公告）號(hào): CN107536815A
• 公開（公告）日: 2018-01-05
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 葉雷
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 重慶潤(rùn)澤醫(yī)藥有限公司
• 主分類號(hào): A61K9/19
• 分類號(hào): A61K9/19;A61K31/4015;A61K47/20;A61K47/26;A61K47/18;A61K47/10;A61P25/28;F26B5/06
• 代理公司: 重慶弘旭專利代理有限責(zé)任公司50209
• 代理人: 李靖

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域，具體涉及一種注射用左旋奧拉西坦凍干粉針劑的制備方法。

背景技術(shù)

左旋奧拉西坦化學(xué)名稱為：(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，為白色微晶狀粉末，熔點(diǎn)135～136℃，旋光度-36°(C＝1.00in water)，左旋奧拉西坦的溶解性明顯優(yōu)于消旋體。化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下所示：

該藥于1987年在意大利上市，上市的劑型為片劑，800mg；膠囊，800mg；注射液，1g/5ml。目前國(guó)內(nèi)只有奧拉西坦膠囊和注射液上市，且所用主要活性成分均為外消旋體。葉雷等在公開號(hào)為CN 103735545 A專利中提到左旋奧拉西坦對(duì)酒精中毒所致昏迷的促醒作用明顯，而右旋奧拉西坦基本沒有作用，左旋奧拉西坦的上述促醒效果為消旋奧拉西坦的2倍；左旋奧拉西坦對(duì)外傷、麻醉所致昏迷的促醒作用均顯著。張峰等在公開號(hào)為CN 103599101 A的專利中披露左旋奧拉西坦對(duì)液壓及自由落體所致創(chuàng)傷性腦損傷大鼠學(xué)習(xí)記憶認(rèn)知功能障礙均有明顯的改善作用，其藥效遠(yuǎn)高于右旋奧拉西坦。且200mg/kg左旋奧拉西坦與400mg/kg奧拉西坦的作用相當(dāng)。藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果顯示：左旋奧拉西坦和右旋奧拉西坦在比格犬體內(nèi)無明顯手性轉(zhuǎn)化。比格犬單次靜脈注射給予左旋和2倍劑量的消旋奧拉西坦后血漿中左旋奧拉西坦的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)均無明顯差異。安全藥理、急毒、長(zhǎng)毒等試驗(yàn)結(jié)果表明，在同等劑量水平下，左旋奧拉西坦與奧拉西坦對(duì)受試動(dòng)物或細(xì)胞的毒性無明顯差異。上述臨床前的研究結(jié)果表明，左旋奧拉西坦是奧拉西坦體內(nèi)發(fā)揮藥效的主要活性成分，單獨(dú)使用本品可降低臨床使用劑量，降低潛在的毒副反應(yīng)。

但是，現(xiàn)有注射用左旋奧拉西坦凍干粉針劑制備過程中發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，在二次干燥階段，其升華溫度較低，其溫度不能高于20℃，這樣大大的延長(zhǎng)了制劑的生產(chǎn)周期，如果提高二次干燥階段的溫度，制劑將會(huì)發(fā)生粉末散射的現(xiàn)象，其含量顯著下降，并且產(chǎn)品澄清度不合格。另外，現(xiàn)有的注射用左旋奧拉西坦凍干粉針劑還存在注射過程疼痛明顯，患者順應(yīng)性差等問題。

發(fā)明內(nèi)容

有鑒于此，本發(fā)明的目的在于提供一種注射用左旋奧拉西坦凍干粉針劑的制備方法，既能提高二次干燥階段的升華溫度，縮短制劑生產(chǎn)周期，又不會(huì)發(fā)生粉末散射現(xiàn)象，其含量、產(chǎn)品澄清度合格，并且注射過程中疼痛感較輕，患者順應(yīng)性好。

為達(dá)到上述目的，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：

一種注射用左旋奧拉西坦凍干粉針劑的制備方法，所述凍干粉針劑中含有以下質(zhì)量份數(shù)的原輔料：左旋奧拉西坦1份，甲硫氨酸0.4～0.6份，乳糖0.5～0.9份，三乙醇胺0.2～0.4份，吐溫80 0.01～0.02份，苯甲醇0.05～0.1份；

所述凍干粉針劑的制備方法為：將左旋奧拉西坦、甲硫氨酸、乳糖、三乙醇胺、吐溫80和苯甲醇溶解于注射用水中，用鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值至5.5，然后按照以下步驟冷凍干燥：

(1)預(yù)凍階段：在5～15min內(nèi)將溫度冷凍至-14～-18℃；然后升溫至-10～-8℃，升溫時(shí)間為30～60min；再次在5～15min內(nèi)將溫度冷凍至-32～-36℃；然后升溫至-20～-26℃，升溫時(shí)間為90～120min；最后再次在5～15min內(nèi)將溫度冷凍至-42～-46℃，溫度保持120～180min；

(2)升華干燥階段：干燥箱內(nèi)的真空度達(dá)到800mTorr～600mTorr時(shí)，將干燥溫度升至-12～-10℃，用時(shí)60～90min，保溫時(shí)間360～480min；

(3)再干燥階段：將再干燥溫度升高至35～45℃，用時(shí)90～150min；將干燥箱內(nèi)的真空度抽至5mTorr～0mTorr，保溫時(shí)間240～300min，得凍干粉針劑。

進(jìn)一步，所述凍干粉針劑中含有以下質(zhì)量份數(shù)的原輔料：左旋奧拉西坦1份，甲硫氨酸0.5份，乳糖0.7份，三乙醇胺0.3份，吐溫80 0.01份，苯甲醇0.08份。

本發(fā)明的有益效果在于：

本發(fā)明利用特定的賦形劑組合和凍干曲線，既能提高二次干燥階段的升華溫度，縮短制劑生產(chǎn)周期，又不會(huì)發(fā)生粉末散射現(xiàn)象，其含量等各項(xiàng)指標(biāo)均符合規(guī)定，產(chǎn)品澄清度好，低于0.5號(hào)標(biāo)準(zhǔn)濁度液，并且患者注射過程中疼痛感較輕，患者順應(yīng)性好，減少藥物不良反應(yīng)。

具體實(shí)施方式

為了使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案和有益效果更加清楚，下面將對(duì)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例進(jìn)行詳細(xì)的描述。

實(shí)施例1

實(shí)施例1的注射用左旋奧拉西坦凍干粉針劑的處方如下表所示：