[發(fā)明專利]一種米爾貝霉素肟粗品的純化方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610504593.4
• 申請日: 2016-07-01
• 公開（公告）號: CN106083883B
• 公開（公告）日: 2017-12-26
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 任勇
• 申請（專利權(quán)）人: 寧夏泰瑞制藥股份有限公司
• 主分類號: C07D493/22
• 分類號: C07D493/22
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于抗生素提取技術(shù)領(lǐng)域，特別是涉及一種米爾貝霉素肟粗品的純化方法。

背景技術(shù)

米爾貝霉素肟是新型的半合成大環(huán)內(nèi)酯類驅(qū)蟲藥物，是米爾貝霉素 A3和A4的肟衍生物，對控制和預(yù)防大部分常見寄生蟲疾病都有很好的效果。通常用來預(yù)防惡絲蟲病，控制線蟲、鉤蟲引發(fā)的犬、貓疾病及犬的鞭蟲病。由于米爾貝肟對體內(nèi)外寄生蟲均有很好的驅(qū)殺作用，并對阿維菌素類藥物敏感的犬毒性較小，其應(yīng)用和研究越來越受到重視。

目前，國內(nèi)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道了采用活性炭脫色、層析技術(shù)純化米爾貝霉素；專利“一種制備高純度米爾貝肟的方法”（CN201410429785.4）采用樹脂層析米爾貝霉素肟的方法，該方法存在的主要問題是：

1 使用活性炭脫色，提取收率下降了3%左右。

2 經(jīng)驗(yàn)證，專利“一種制備高純度米爾貝肟的方法”僅采用樹脂層析技術(shù)，不能有效地去除合成過程中引入的雜質(zhì)，有效含量低于95%。

3 該專利中闡述了采用常規(guī)的冷卻結(jié)晶法，其容易導(dǎo)致米爾貝霉素肟晶體純度不高，晶形不完整，晶體粒度分布過寬，易出現(xiàn)晶體粘結(jié)現(xiàn)象。不易長期儲存、運(yùn)輸和使用。

4 米爾貝霉素肟的產(chǎn)品性狀不符合美國藥典標(biāo)準(zhǔn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于克服上述現(xiàn)有技術(shù)中的缺陷，提供一種保證收率，純化工藝簡單，所生產(chǎn)的產(chǎn)品晶形完整、純度高，產(chǎn)品質(zhì)量符合美國藥典的米爾貝霉素肟粗品的純化方法。

為實(shí)現(xiàn)上述目的所采取的技術(shù)方案為：

一種米爾貝霉素肟粗品的純化方法，其特征在于其工藝步驟為：首先將米爾貝霉素肟粗品在pH 8-9條件下水洗，然后將過濾所得到的米爾貝霉素肟濕品溶于乙酸丁酯或乙酸異丁酯中，再經(jīng)大孔樹脂脫色處理，加水混合，靜置分層并過濾，所得濾液用無水氯化鈣干燥，過濾后收集濾液，再次加水混合，升溫結(jié)晶后過濾、干燥即可得到米爾貝霉素肟純品。

所述水洗過程為：首先將米爾貝霉素肟粗品投入純化水中，加入體積濃度為30-40%的氨水溶液，調(diào)節(jié)pH至8-9，攪拌40-60min，經(jīng)過濾后得到米爾貝霉素肟濕品，繼續(xù)加入純化水，攪拌20-40min，過濾得到米爾貝霉素肟濕品。

所述水洗中，第一次加入純化水的用量：M米爾貝霉素肟粗品∶V純化水=1kg∶13-17L；第二次加入純化水的用量：M米爾貝霉素肟粗品∶V純化水=1kg∶6-10L。

所述米爾貝霉素肟濕品溶于乙酸丁酯或乙酸異丁酯中的溶解濃度控制在16-20%。

所述脫色處理過程中，控制樹脂柱經(jīng)高比為1∶4-6，進(jìn)料速度控制在2-3BV/h，出料速度控制在1.1-1.5BV/h。

所述脫色處理中使用的大孔樹脂是Amberlite IRA-400。

所述 加水混合過程中，第一次加入純化水的用量為：V米爾貝霉素肟∶V純化水=1L∶3-5L，第二次加入純化水的用量為：V米爾貝霉素肟溶液∶V純化水=1L∶1-2L。

所述污水氯化鈣干燥過程中，無水氯化鈣用量：V米爾貝霉素肟∶M無水氯化鈣=1L∶4-8g。

所述升溫結(jié)晶過程為：將混合溶液升溫至60-80℃，流加純化水，出現(xiàn)結(jié)晶后停止加入純化水，結(jié)晶結(jié)束后，降至常溫，繼續(xù)攪拌60-80min，后過濾，期間控制攪拌轉(zhuǎn)速30-50r/min。

所述流加純化水時(shí)，控制純化水流速13-17L/min。

所述干燥是采用雙錐回轉(zhuǎn)真空干燥機(jī)實(shí)現(xiàn)，控制干燥溫度50～70℃，真空度-0.02～-0.08 MPa，運(yùn)行頻率為8～15HZ，干燥10～12h。

本發(fā)明的技術(shù)優(yōu)勢：

1 本發(fā)明提供了一種有效純化米爾貝霉素肟的方法。

2 本發(fā)明避免了常規(guī)提純工藝中的有機(jī)溶媒的污染問題，降低了環(huán)保壓力。

3 本發(fā)明生產(chǎn)成本低，有利于增強(qiáng)產(chǎn)品的國內(nèi)外市場的競爭力。

4 本發(fā)明可提高了成品質(zhì)量，米爾貝霉素肟雜質(zhì)含量低于1.5%。

5 米爾貝霉素肟晶體粒度大部分集中在50μm，總量達(dá)到87%以上，不會出現(xiàn)晶體粘結(jié)現(xiàn)象。

具體實(shí)施方式

下面用實(shí)例予以說明本發(fā)明，應(yīng)該理解的是，實(shí)例是用于說明本發(fā)明而不是對本發(fā)明的限制。本發(fā)明的范圍與核心內(nèi)容依據(jù)權(quán)利要求書加以確定。

下述實(shí)施例中：

米爾貝霉素發(fā)酵液來源：以冰城鏈霉菌為生產(chǎn)菌種，培養(yǎng)基中的碳源是淀粉、葡萄糖；氮源是黃豆餅粉、花生餅粉、酵母粉。采用二級發(fā)酵模式，發(fā)酵周期是320～340小時(shí)；發(fā)酵單位：800-1000ｕ/ml。