[發明專利]一種17α-乙酰氧基-（8,13）-烯-11α-羥基黃體酮的制備方法

有效

• 申請號: 201610503109.6
• 申請日: 2016-06-26
• 公開（公告）號: CN107540719B
• 公開（公告）日: 2020-02-21
• 發明（設計）人: 趙俊志
• 申請（專利權）人: 浙江仙琚制藥股份有限公司
• 主分類號: C07J7/00
• 分類號: C07J7/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明涉及化合物制備領域，具體涉及一種17α?乙酰氧基?(8,13)?烯?11α?羥基黃體酮的制備方法，包括：以11α,17α?二羥基黃體酮為原料，經消除反應、酯化反應、溴代環氧反應和上氟反應，合成17α?乙酰氧基?(8,13)?烯?11α?羥基黃體酮粗品；最后，經過柱層析得到高純度的目標物17α?乙酰氧基?(8,13)?烯?11α?羥基黃體酮精品。本發明主要解決了現有技術缺少對該產品合成方法的問題，可以作為醋酸氟孕酮的質量控制的對照品，更有利于控制氟孕酮醋酸酯的質量，增強藥物的安全性。

技術領域

本發明涉及化合物制備領域，具體涉及一種醋酸氟孕酮生產過程中重要的雜質—17α-乙酰氧基-(8,13)-烯-11α-羥基黃體酮的制備方法。

背景技術

氟孕酮醋酸酯是一種孕激素類藥，它主要用于綿羊、山羊的誘導發情或同期發情，在獸用藥物中的需求量很大。

查閱相關資料和文獻，由江西贛亮醫藥原料有限公司申請的公開號為CN104402956A、公開日為2015年03月11日的中國發明，公開了一種醋酸氟孕酮的制備方法，是以9α-OH-AD為起始原料合成，需要用到丙酮氰醇等劇毒物，工藝復雜，也無雜質上的描述。其它有關氟孕酮醋酸酯的合成路線比較少見報道。目前氟孕酮醋酸酯生產工藝主要是以11α,17α-二羥基黃體酮(即化合物A)為原料經消除反應、酯化反應、溴代環氧反應和上氟反應完成，最后都不免會產生出一個主要的雜質17α-乙酰氧基-(8,13)-烯-11α-羥基黃體酮(即化合物E)。通過查詢資料發現，沒有關于這個主要的雜質結構確證方面的資料，更并沒有關于它的具體的合成方法。

化合物E的化學結構式如下：

因此，有必要對該物質的合成工藝進行研究。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是提供一種17α-乙酰氧基-(8,13)-烯-11α-羥基黃體酮(即化合物E)的制備方法，它是氟孕酮醋酸酯合成過程中產生的主要雜質，該物質的確認和有效檢測及控制更有利于控制氟孕酮醋酸酯的質量，增強藥物的安全性。

本發明的合成路線主要包括：

以11α,17α-二羥基黃體酮(即化合物A)為原料，經消除反應、酯化反應、溴代環氧反應和上氟反應，合成17α-乙酰氧基-(8,13)-烯-11α-羥基黃體酮(即化合物E)粗品；最后，經過柱層析得到高純度的目標物17α-乙酰氧基-(8,13)-烯-11α-羥基黃體酮(即化合物E)精品，如下所示：

反應式中，化合物A的化學名為11α,17α-二羥基黃體酮，化合物B的化學名為(9,11)-烯-17α-羥基黃體酮，化合物C的化學名為(9,11)-烯-17α-乙酰氧基-黃體酮，化合物D的化學名為(9,11)-環氧-17α-乙酰氧基-黃體酮，化合物E的化學名為17α-乙酰氧基-(8,13)-烯-11α-羥基黃體酮。

具體說來，發明人提供如下的技術方案：

一種17α-乙酰氧基-(8,13)-烯-11α-羥基黃體酮的制備方法，按下述步驟操作：

(1)制備化合物B

化合物A與消除試劑在反應溶劑(約20倍量)中，于溫度-20～-60℃下進行消除反應，反應時間為1～3小時，化合物A與消除試劑的摩爾比為:1.0:1.0～3.0，得到化合物B，進入下一步，

(2)制備化合物C

化合物B與醋酐在40～70℃溫度下進行酯化反應，反應時間為1～3小時，化合物B與醋酐的摩爾比為1.0:5.0～15.0，得到化合物C，進入下一步，

(3)制備化合物D