[發明專利]一種新型抗真菌感染藥物及其制備方法和用途

在審

• 申請號: 201610502841.1
• 申請日: 2016-06-30
• 公開（公告）號: CN107556294A
• 公開（公告）日: 2018-01-09
• 發明（設計）人: 陸華龍
• 申請（專利權）人: 陜西合成藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D403/06
• 分類號: C07D403/06;C07F9/6558;A61K31/506;A61K31/675;A61P31/10
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• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種新型抗真菌感染的藥物及其非毒性藥學可接受的鹽、制備方法、含它們的藥物組合物和臨床上用途，特別是用于真菌感染的治療。

背景技術

真菌感染在臨床日益多見，已引起人們重視。隨著免疫缺陷、器官移植的病人增多，以及大量抗生素的使用，真菌感染的發生率逐年上升。伴隨抗真菌藥物的廣泛使用，在20世紀80年代以前，可供選擇的抗真菌藥物很少，2000年以后，隨著新的抗真菌藥物的開發，如卡泊芬凈、伏立康唑等。臨床醫生對抗真菌治療有更多的選擇機會。目前適于全身抗真菌感染治療的藥物根據其作用機制分為多烯類(兩性霉素B及其脂質體)、唑類(酮康唑、伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑)、氟嘧啶類(5-氟胞嘧啶)和棘白菌素類(卡泊芬凈)。另外還有一些植物也具有抗真菌作用。

在抗真菌藥物研究中，抑制麥角甾醇生物合成的化合物一直是人們研究的重點。伏立康唑(voriconazole，UK 109496)是一種新型的第2代三唑類廣譜抗真菌藥物，由輝瑞公司開發，于2002年5月在美國被批準上市，其口服、靜脈注射(靜注)給藥均有很好的抗真菌活性。體內、外實驗表明，伏立康唑對多種致病真菌都有效，對曲霉菌屬的抗菌活性尤為顯著，抗系統性真菌感染的活性與兩性霉素B(amphotericin B)相當、比氟康唑(fluconazel)和伊曲康唑(itraconazole)更強。

伏立康唑的臨床應用過程中發現不良反應較多，為了減少臨床不良反應，提高安全性，有必要對其結構進行修飾，開發一類新的抗真菌感染類化合物是十分必要的。

發明內容：

本發明提供了如下通式I所示的抗真菌感染的化合物，同時還提供了一系列通式I的化合物在藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化合物、共晶體。

其中:

n 為0至10的整數；

R₁選自H、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟甲氧基、羥基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、C₁-C₁₀烷基、C₁-C₁₀烯基、C₁-C₁₀烷氧基、芳基 C₁-C₁₀烷基、磷酸酯基、亞磷酸酯基、氨基酸酯基；

R₂選自H、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟甲氧基、羥基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、六氟C₃-C₁₀烷基、C₁-C₁₀烷基、C₁-C₁₀烯基、C₁-C₁₀烷氧基、芳基 C₁-C₁₀烷基、磷酸酯基、亞磷酸酯基、氨基酸酯基；

X為鹵素；

Y為鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，硫酸氫鹽、磷酸鹽，硝酸鹽，以及醋酸鹽，草酸鹽，酒石酸鹽，琥珀酸鹽，蘋果酸鹽，苯甲酸鹽，雙羥萘酸鹽，海藻酸鹽，枸櫞酸鹽，丁二酸鹽，富馬酸鹽，甲磺酸鹽，萘磺酸鹽。

所述R₁為磷酸酯基和亞磷酸酯基時，可以成鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽；

所述R₂為磷酸酯基和亞磷酸酯基時，可以成鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽；

上述通式I的化合物包括消旋體、S構型、R構型。

優選地，上述抗真菌感染的化合物、其立體異構體或藥學上可以接受的鹽如式（II） 所示 ：

R₁、R₂、X、Y和n如上述所定義。

本發明提供通式I的化合物、其立體異構體或藥學上可以接受的鹽，其中，所述通式I的化合物括下列化合物：

本發明第二方面提供制備本發明第一方面所述抗真菌感染的化合物、其立體異構體或藥學上可以接受的鹽的方法。步驟如下：

上述化合物包括消旋體、S構型、R構型。

本發明還提供抗真菌感染的化合物或其藥用鹽在制備真菌感染藥物中的用途。