[發明專利]一種新型神經氨酸苷酶抑制類化合物及其制備方法和在醫學上的應用

在審

• 申請號: 201610502783.2
• 申請日: 2016-06-30
• 公開（公告）號: CN107556216A
• 公開（公告）日: 2018-01-09
• 發明（設計）人: 陸華龍
• 申請（專利權）人: 陜西合成藥業股份有限公司
• 主分類號: C07C291/02
• 分類號: C07C291/02;C07C279/24;C07C279/16;C07C233/52;A61K31/215;A61K31/196;A61K31/27;A61K31/22;A61P31/16
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技術領域

本發明屬于醫藥化學領域，涉及新型的神經氨酸苷酶抑制劑的衍生物、制備方法、含有該衍生物的藥物組合物，以及此類衍生物在抗感染疾病中的用途。

背景技術

流行性感冒，簡稱流感，是由流行性感冒病毒引起的急性呼吸道傳染病。該疾病傳染性強，傳播面廣，常為地方性流行。2009 年全球流感病毒感染患者高達上億人，死亡人數約為一萬三千六百人。因此，流行性感冒是目前期待解決的重要公共健康問題之一。

已發現，流感病毒脂質包膜具有2 個重要的糖蛋白，分別為血凝素和神經氨酸苷酶(neuraminidase)。其中神經氨酸苷酶是一種糖水解酶，其通過分裂唾液酸殘基，使病毒從宿主細胞上釋放后不能自行相互聚合，從而促進病毒在粘膜的分泌物中彌散、傳播，并且通常還認為神經氨酸苷酶與流行性感冒病毒的致病性相關。

神經氨酸苷酶已經成為治療流行性感冒的一個藥物靶點。奧塞米韋

(Oseltamivir，即“達菲”，見下式) 即是一種作用于神經氨酸苷酶的特異性抑制劑，其抑制神經氨酸酶的作用，因此可以抑制成熟的流感病毒脫離宿主細胞，從而進一步抑制流感病毒在人體內的傳播以起到治療流行性感冒的作用。目前，達菲被廣泛用于治療流感。

奧塞米韋

然而，由于達菲價格昂貴，在一定程度上限制了其應用。更為不利的是，在長期應用過程中，流感病毒快速變異，已經出現了達菲耐藥性突變株，例如甲型H1N1 流感病毒H274Y 突變株。鑒于此，已經開始研究和開發達菲的前藥或衍生物，以用于抑制達菲抗藥性病毒。例如以下式表示的化合物1( 公開于WO96/026933)，其為用胍基取代氨基的奧塞米韋胍類似物，能有效抑制流行性感冒病毒( 參見Choung U.Kim 等人，Structure-ActivityRelationship Studies of Novel Carbocyclic Influenza Neuraminidase Inhibitors.

J.Med.Chem.1998，41，2451-2460)。

化合物1

然而，研究表明，化合物1 的體內半衰期短，僅有2-5 個小時( 參見Li，W. 等人，Identification of GS4104as an orally bioavailable prodrug of the influenza virus neuraminidase inhibitor GS4071.Antimicrob Agents Chemother，1998.42(3) ：p.647-653)，限制了其在治療流感方面的應用。因此，本領域仍然需要開發能夠有效抑制神經氨酸苷酶、從而能夠治療流感及抑制其傳播的化合物。

發明內容：

為了改善化合物1在動物體內的半衰期，從而優化化合物1抑制神經氨酸苷酶的作用，本發明人有針對性地設計了化合物1的多種前藥，并通過大量實驗測定這些化合物1的前藥的體內半衰期。發明人發現，采用化合物1的結構改造，可以使化合物1 在動物體內的半衰期得到顯著提高。

因此，本發明的一個目的在于提供一種作為新型神經氨酸苷酶抑制類化合物或其藥物可接受的鹽、溶劑化物、多晶型體、對映體或外消旋混合物，以滿足目前對于神經氨酸苷酶抑制劑類藥物的需求。

本發明的另一個目的在于提供以所述化合物或其藥物可接受的鹽、溶劑化物、多晶型體、對映體或外消旋混合物為活性成分的藥物組合物。

本發明的又一個目的在于提供所述化合物或其藥物可接受的鹽、溶劑化物、多晶型體、對映體或外消旋混合物或藥物組合物在制藥方面的用途。

本發明的還一個目的在于提供采用所述化合物或其藥物可接受的鹽、溶劑化物、多晶型體、對映體或外消旋混合物或者采用所述藥物組合物用于治療相關疾病的方法。

為了實現上述目的，本發明采取的技術方案如下：

一方面，本發明提供一種式（I）所示的化合物或其藥物可接受的鹽、溶劑化物、多晶型體、對映體或外消旋混合物，

其特征在于，

R₁和R₂不能同時為氫，并且其中：

R₁獨立為氫、鹵素、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、羥基、C(O)O、OC(O)、烷基、環烷基、烯基、炔基、芳基或芳烷基，