[發明專利]一種二聯苯衍生物及其制備方法和在醫學上的應用

在審

• 申請號: 201610502763.5
• 申請日: 2016-06-30
• 公開（公告）號: CN107556191A
• 公開（公告）日: 2018-01-09
• 發明（設計）人: 陸華龍
• 申請（專利權）人: 陜西合成藥業股份有限公司
• 主分類號: C07C69/63
• 分類號: C07C69/63;C07C65/105;C07C229/08;C07C39/367;C07F9/09;A61K31/222;A61K31/225;A61K31/194;A61K31/198;A61K31/05;A61K31/661;A61P9/10
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技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，涉及一種藥物新用途。具體涉及一種二聯苯衍生物對治療和預防缺血性腦卒中的應用。

背景技術

腦卒中近年來已經成為一種嚴重威脅人類，特別是50 歲以上中老年人健康的常見病，具有“發病率高、致殘率高、死亡率高、復發率高, 并發癥多”即“四高一多”的特點，腦卒中的病人，因各種誘發因素引起腦內動脈狹窄，閉塞或破裂，而造成急性腦血液循環障礙，臨床上表現為一過性或永久性腦功能障礙的癥狀和體征。

根據統計全世界每年有4000 萬人死于腦卒中，僅中國每年發病人數達200 萬。現幸存病人700 萬，其中450 萬病人不同程度喪失勞動力和生活不能自理。致殘率高達75％。中國每年腦卒中患者死亡120 萬。已得過腦卒中的患者，還易再復發，每復發一次，加重一次。所以，更需要采取有效措施預防復發。

缺血性腦卒中大約占所有腦卒中的80％。是指局部腦組織因血液循環障礙，缺血、缺氧而發生的軟化壞死。主要是由于供應腦部血液的動脈出現粥樣硬化和血栓形成使管腔狹窄甚至閉塞，導致局灶性急性腦供血不足而發病；也有因異常物體( 固體、液體、氣體)沿血液循環進入腦動脈或供應腦血液循環的頸部動脈，造成血流阻斷或血流量驟減而產生相應支配區域腦組織軟化壞死者。

缺血性腦損傷主要來自兩個方面：一，缺血后產能不足，依賴ATP 的酶活性及生理活動受抑制，氯離子、鈉離子和水分內流使細胞水腫，突觸間隙興奮性氨基酸( 主要為谷氨酸) 聚集，過度激動谷氨酸受體，通過NMDA 等受體介導引起鈣離子內流增加，鉀離子外流致細胞去極化，也使電壓敏感鈣通道開放，細胞內鈣超載，過度激活磷脂酶、一氧化氮合酶(NOS) 在內的多種酶，產生一系列活性代謝產物和自由基，造成細胞損傷；二，腦卒中患者在經過治療后缺血組織獲得血液灌注或自發性再灌注，雖然重新獲得了養分，但同時不可避免地造成了腦缺血再灌注損傷，即腦缺血一定時間恢復血液供應后，其功能不但未能恢復，卻出現了更加嚴重的腦機能障礙的現象。

缺血性腦損傷涉及非常復雜的病理生理過程，其中各個環節、各種因素間的相互作用尚未完全闡明。但目前已有以下的機制被認為在其中起到關鍵作用：

一、興奮性氨基酸毒性與缺血性腦損傷大量研究顯示缺血期間升高的興奮性氨基酸(excitatoryaminoacid,EAA) 的興奮毒性在缺血性神經細胞損傷中起重要作用, 興奮性氨基酸主要是指谷氨酸(glutamate,Glu) 和天冬氨酸(asparate,Asp)。突觸后神經元過度興奮EAA 可活化胞內信號轉導通路, 使一些受體在正常生理刺激下引起的第二信使效應得到放大, 觸發缺血后致炎基因表達。Glu 與Asp 等興奮性氨基酸在缺血性神經細胞損傷中起關鍵作用, 缺血時間愈長, 腦間質Glu 與Asp 的峰值濃度愈高, 神經病理學和神經學損傷愈嚴重；這與EAA 毒性作用為濃度依賴性呈一致性。興奮性氨基酸對神經細胞的毒性作用是多方面的: 過量的EAA 激活其受體, 引起興奮性神經元持續去極化, 造成細胞內Ca2+超載, 結果引起細胞壞死；引發自由基( 如一氧化氮) 生成增多, 通過自由基產生細胞毒性作用；參與腦內多種代謝過程, 使三羧酸循環受阻,ATP 生成減少, 加重EAA 對細胞的毒性作用。

二、自由基及脂質過氧化與缺血性腦損傷缺血性腦損傷是多因素參與的復雜的病理生理過程。一般認為與氧自由基引起的組織脂質過氧化和細胞內鈣超負荷導致的不可逆損傷有關。其有害作用可概括為: 作用于多價不飽和脂肪酸, 發生脂質過氧化；誘導DNA、RNA、多糖和氨基酸等大分子物質交聯, 交聯后的大分子則失去原來的活性或功能降低；促使多糖分子聚合和降解, 自由基可廣泛攻擊富含不飽和脂肪酸的神經膜與血管, 引發脂質過氧化瀑布效應, 產生蛋白質變性、多核苷酸鏈斷裂、堿基重新修飾, 造成細胞結構的完整性破壞、膜的通透性、離子轉運、膜屏障功能均受到嚴重影響, 從而導致細胞死亡。自由基還能導致EAA 釋放增加, 促使腦缺血后再灌注損傷發生。