[發明專利]注射用左旋奧拉西坦凍干粉

在審

• 申請號: 201610495339.2
• 申請日: 2016-06-29
• 公開（公告）號: CN107536814A
• 公開（公告）日: 2018-01-05
• 發明（設計）人: 葉雷
• 申請（專利權）人: 重慶潤澤醫藥有限公司
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K31/4015;A61K47/20;A61K47/26;A61K47/18;A61K47/10;A61P25/28
• 代理公司: 重慶弘旭專利代理有限責任公司50209
• 代理人: 李靖

技術領域

本發明屬于制藥領域，具體涉及一種注射用左旋奧拉西坦凍干粉。

背景技術

促智藥又稱大腦激活素，是一種促進學習、增強記憶力的新型中樞神經系統藥物。促智藥物要求選擇作用于大腦皮層，具有選擇激活、保護和促進受損神經細胞功能恢復的特征。與其他神經藥物不同的一點是它們的上述作用并不通過網狀系統或嗅球，而是直接作用于皮層。既不影響行為，也無鎮靜興奮作用，因此該類藥物已引起人們的廣泛關注和興趣，對該類藥物的需求量也與日俱增。

奧拉西坦(oxiracetam，CAS No.：62613-82-5)化學名為4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，為意大利ISFS.P.A公司于1974年首次合成的抗缺氧類促智藥(化合物披露于US4118396)，是環GABOB衍生物，可促進磷酰膽堿和磷酰乙醇胺合成，促進腦代謝，透過血腦屏障，對特異性中樞神經道路有刺激作用，可以改善智力和記憶，對腦血管病、腦外傷、腦瘤、顱內感染、腦變性疾病等也具有較好的療效，并且該藥物毒性極低，無致突變和致癌作用及生殖毒性。Giorgio等人在US4118396中披露了奧拉西坦的化學結構和制備方法，Chiodini等人在WO9306826A中披露，臨床結果證明S構型(左旋)的奧拉西坦的藥效強于R構型(右旋)，奧拉西坦和左旋奧拉西坦結構如下所示。

但是，現有注射用左旋奧拉西坦凍干粉制備過程中發明人發現，在二次干燥階段，其升華溫度較低，其溫度不能高于20℃，這樣大大的延長了制劑的生產周期，如果提高二次干燥階段的溫度，制劑將會發生粉末散射的現象，其含量顯著下降，并且產品澄清度不合格。另外，現有的注射用左旋奧拉西坦凍干粉抗菌性也比較差，容易導致無菌檢驗不合格。

發明內容

有鑒于此，本發明的目的在于提供一種注射用左旋奧拉西坦凍干粉，既能提高二次干燥階段的升華溫度，縮短制劑生產周期，又不會發生粉末散射現象，其含量、產品澄清度合格，并且抗菌性強，無菌檢驗合格。

為達到上述目的，本發明提供如下技術方案：

一種注射用左旋奧拉西坦凍干粉，所述凍干粉中含有以下質量份數的原輔料：左旋奧拉西坦1份，甲硫氨酸0.4～0.6份，乳糖0.5～0.9份，三乙醇胺0.2～0.4份，吐溫80 0.01～0.02份，苯酚0.01～0.03份；所述凍干粉的制備方法為：將左旋奧拉西坦、甲硫氨酸、乳糖、三乙醇胺、吐溫80和苯酚溶解于注射用水中，用鹽酸溶液調節pH值至5.5，然后按照以下步驟冷凍干燥：

(1)預凍階段：在5～15min內將溫度冷凍至-14～-18℃；然后升溫至-10～-8℃，升溫時間為30～60min；再次在5～15min內將溫度冷凍至-32～-36℃；然后升溫至-20～-26℃，升溫時間為90～120min；最后再次在5～15min內將溫度冷凍至-42～-46℃，溫度保持120～180min；

(2)升華干燥階段：干燥箱內的真空度達到800mTorr～600mTorr時，將干燥溫度升至-12～-10℃，用時60～90min，保溫時間360～480min；

(3)再干燥階段：將再干燥溫度升高至35～45℃，用時90～150min；將干燥箱內的真空度抽至5mTorr～0mTorr，保溫時間240～300min，得凍干粉。

進一步，所述凍干粉中含有以下質量份數的原輔料：左旋奧拉西坦1份，甲硫氨酸0.5份，乳糖0.7份，三乙醇胺0.3份，吐溫80 0.01份，苯酚0.02份。

本發明的有益效果在于：

本發明利用特定的賦形劑組合和凍干曲線，既能提高二次干燥階段的升華溫度，縮短制劑生產周期，又不會發生粉末散射現象，其含量等各項指標均符合規定，產品澄清度好，低于0.5號標準濁度液，并且抗菌性強，無菌檢驗合格。

具體實施方式

為了使本發明的目的、技術方案和有益效果更加清楚，下面將對本發明的優選實施例進行詳細的描述。

實施例1

實施例1的注射用左旋奧拉西坦凍干粉的處方如下表所示：