[發(fā)明專利]一種苯甲酸阿格列汀的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610494912.8
• 申請日: 2016-06-29
• 公開（公告）號: CN107540656B
• 公開（公告）日: 2021-03-02
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 沈征;葛紀龍;董秀忠;楊京華;屠永銳;房燕冬;毛秋霞;王艷
• 申請（專利權(quán)）人: 常州市第四制藥廠有限公司
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04;C07C51/41;C07C63/08
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本發(fā)明提供一種苯甲酸阿格列汀的制備方法，具體地說，提供一種制備式(I)所示的2?({6?[(3R)?3?氨基哌啶?1?基]?3?甲基?2,4?二氧代?3,4?二氫嘧啶?1(2H)?基}甲基)?苯甲腈單苯甲酸鹽的方法。該化合物是新型的抗2型糖尿病藥物。本申請方法可以高收率、高純度(HPLC純度99.95％)制得苯甲酸阿格列汀，并且工藝操作簡便，宜于工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明提供新型的用于治療2型糖尿病藥物苯甲酸阿格列汀的一種改進工藝的制備方法。屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

近30年來，我國糖尿病的患病率顯著增加，其中中國的糖尿病患者人數(shù)占全球糖尿病患者總數(shù)的1/3。糖尿病及其慢性并發(fā)癥已經(jīng)成為威脅人類健康的重大疾病。

苯甲酸阿格列汀(Alogliptin benzoate)是日本Takeda公司研發(fā)的絲氨酸蛋白酶二肽基肽酶IV(DPP-4)抑制劑，能維持體內(nèi)胰高血糖素樣肽1(GLP-1)和葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)的水平，促進胰島素的分泌，從而發(fā)揮降糖療效。

阿格列汀高度選擇性地顯著抑制DPP-4，延緩胰高血糖素樣肽-1(glucagon-likepeptide-1，GLP-1)的滅活。GLP-1有助于改善胰島β細胞功能，增加胰島素分泌，到目前為止，阿格列汀可用于下列血糖控制不好的2型糖尿病患者：單純飲食和運動療法治療者，可單獨使用阿格列汀；飲食和運動療法及α-葡萄糖苷酶抑制劑(α-glucosidase inhibitor)或噻唑烷二酮類治療者，可加用阿格列汀。

WO2005/095381公布了一種苯甲酸阿格列汀的制備方法，以6-氯-尿嘧啶為原料，與2-氰基溴芐反應(yīng)得到2-((6-氯-2-1,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲基)芐氰，再經(jīng)甲基化得到2-((6-氯-3-甲基-2-1,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲基)芐氰，繼續(xù)與(R)-3-氨基哌啶二鹽酸鹽反應(yīng)，經(jīng)后處理得到阿格列汀，再與苯甲酸成鹽，最后經(jīng)過精制得到終產(chǎn)品。

其合成路線為：

該方法至少存在以下缺點：

1.反應(yīng)中用到NaH這種有危險性物質(zhì)，以及碘甲烷這種有致癌風(fēng)險的物質(zhì)。

2.用到了DMF和DMSO這種高沸點溶劑，不利于回收套用。

3.總收率低，僅為20～25％。

WO2007035629A2公布了一種苯甲酸阿格列汀的制備方法，以6-氯-3-甲基尿嘧啶為原料，與2-氰基溴芐在NMP/甲苯體系下反應(yīng)得到2-((6-氯-3-甲基-2-1,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲基)芐氰，繼續(xù)與(R)-3-氨基哌啶二鹽酸鹽反應(yīng)，經(jīng)THF和鹽酸體系在低溫下后處理得到阿格列汀鹽酸鹽，再經(jīng)一系列繁瑣的處理后與苯甲酸成鹽，得到終產(chǎn)品。

其合成路線為：

該方法至少也存在以下缺點：

1.采用N-甲基吡咯烷酮(簡稱NMP)和甲苯為反應(yīng)溶劑，在后處理時，需要加入大量的水才能將產(chǎn)物析出，這給工業(yè)化操作帶來了局限性；另外，NMP的沸點超過200℃，不利于回收套用，工業(yè)化成本太高。而且，NMP和甲苯毒性相對較大，被限制使用。

2.得到的產(chǎn)品的純度不高。無論是單雜還是總雜都相對較高，產(chǎn)品的純度不能滿足ICH對人用藥物雜質(zhì)限度的規(guī)定要求。