[發明專利]一種苯甲酸阿格列汀的制備方法

有效

• 申請號: 201610494912.8
• 申請日: 2016-06-29
• 公開（公告）號: CN107540656B
• 公開（公告）日: 2021-03-02
• 發明（設計）人: 沈征;葛紀龍;董秀忠;楊京華;屠永銳;房燕冬;毛秋霞;王艷
• 申請（專利權）人: 常州市第四制藥廠有限公司
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04;C07C51/41;C07C63/08
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1.一種苯甲酸阿格列汀的制備方法，包括步驟(1)由6-氯-3-甲基尿嘧啶與2-氰基溴芐反應生成2-((6-氯-3-甲基-2-1,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲基)芐氰，和步驟(2)2-((6-氯-3-甲基-2-1,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲基)芐氰與(R)-3-氨基哌啶二鹽酸鹽進行取代反應制得鹽酸阿格列汀，其特征在于所述步驟(1)以酯類溶劑為溶劑，在有機堿存在下進行反應，其中，所述的酯類溶劑為乙酸乙酯或乙酸丙酯，所述的有機堿為N,N-二異丙基乙胺，所述步驟(2)以異丙醇和水為溶劑、在無機堿存在下進行反應，反應溫度為75-80℃，反應時間為6h，反應完全后，反應產物過濾，濾液除去溶劑，殘留物中加入氯仿并用飽和氯化鈉洗滌，氯仿相中再加入鹽酸，攪拌，析出固體，制得鹽酸阿格列汀，其中，所述的無機堿為K₂CO₃或Na₂CO₃，2-((6-氯-3-甲基-2-1,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲基)芐氰：(R)-3-氨基哌啶二鹽酸鹽：無機堿的物質的量比例為1:1.1:2～3。

2.根據權利要求1所述的方法，其中還包括由鹽酸阿格列汀制得苯甲酸阿格列汀的步驟。

3.根據權利要求2所述的方法，其特征在于，包括以下步驟：

(1)6-氯-3-甲基尿嘧啶與2-氰基溴芐以酯類溶劑為溶劑、在有機堿存在下進行反應，制得2-((6-氯-3-甲基-2-1,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲基)芐氰；

(2)2-((6-氯-3-甲基-2-1,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲基)芐氰與(R)-3-氨基哌啶二鹽酸鹽以異丙醇和水為溶劑、在無機堿存在下進行反應，反應完全后，反應產物過濾，濾液除去溶劑，殘留物中加入氯仿并用飽和氯化鈉洗滌，氯仿相中再加入鹽酸，攪拌，析出固體，制得鹽酸阿格列汀；

(3)鹽酸阿格列汀加入氯仿與碳酸鈉溶液中，攪拌、分層后，氯仿相用飽和氯化鈉洗滌、無水硫酸鈉脫水，除去溶劑，殘留物中加入醇類溶劑，加入苯甲酸，攪拌、析出固體，制得苯甲酸阿格列汀。

4.根據權利要求3所述的方法，其中所述的醇類溶劑為乙醇、異丙醇或甲醇。