[發(fā)明專利]一種普拉克索單鹽酸鹽的新晶型及其制備方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201610479895.0
• 申請(qǐng)日: 2016-06-27
• 公開（公告）號(hào): CN107540634A
• 公開（公告）日: 2018-01-05
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳建芳;趙維;張超;許鵬飛;周超;陸賽花;蔡卓亞;周自桂;秦勇
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 江蘇神龍藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號(hào): C07D277/82
• 分類號(hào): C07D277/82;A61K31/428;A61P25/16
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種普拉克索單鹽酸鹽的新晶型及其制備方法。

背景技術(shù)

普拉克索，是新一代非麥角堿類D2和D3多巴胺受體激動(dòng)劑，用于早期和晚期的帕金森病的治療。普拉克索分子式為C₁₁H₁₇N₃S，化學(xué)名稱為(S)-(-)-2-氨基-6-(丙氨基)-4,5,6,7-四氫苯并噻唑，其中(S)表示普拉克索為S構(gòu)型，(-)表示普拉克索的光學(xué)活性為左旋。據(jù)報(bào)道普拉克索S(-)異構(gòu)體對(duì)多巴胺D2受體的親和力約是R(+)異構(gòu)體的8-10倍，是外消旋體的2倍，普拉克索S(-)異構(gòu)體對(duì)帕金森病的治療效果也明顯優(yōu)于R(+)異構(gòu)體和外消旋體。普拉克索的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：

目前，文獻(xiàn)報(bào)道較多的是普拉克索二鹽酸鹽及普拉克索二鹽酸鹽一水合物的晶型，國際專利申請(qǐng)WO2007054970中公開了普拉克索的晶型I、晶型II、晶型III和晶型IV，并公開了普拉克索晶型II在7.9，15.8，19.7，23.7，24.4±0.2°時(shí)有特征衍射峰，并公開了普拉克索晶型II的粉末衍射圖譜。國際專利申請(qǐng)WO2008000418中公開了一種一鹽酸普拉克索的制備方法，并公開了其熔點(diǎn)、粉末衍射圖譜和紅外光譜圖譜。

藥用化合物晶型的變化通常導(dǎo)致化合物具有不同的熔點(diǎn)、溶解度、吸濕性、穩(wěn)定性、生物活性等，這些均是影響藥物制備的難易、儲(chǔ)存穩(wěn)定性、制劑難易和生物利用度等的重要因素。當(dāng)化合物存在多晶型時(shí)，由于特定多晶型物具有特異性的熱力學(xué)性質(zhì)和穩(wěn)定性，因此在制備的過程中，了解在各個(gè)劑型中應(yīng)用的化合物的晶型是重要的，以保證生產(chǎn)過程應(yīng)用相同形態(tài)的藥物。因此，保證化合物是單一的晶型或是一些晶型的已知混和物是必要的。

在判斷何種多晶型物是優(yōu)選的時(shí)候，必須比較他們的許多性質(zhì)并且優(yōu)選的多晶型物是基于許多物理性質(zhì)做出選擇的。完全可能的是一種多晶型在某些方面如制備的難易、穩(wěn)定性等被認(rèn)為是關(guān)鍵性的條件下是優(yōu)選的。在其它情況下，不同的多晶型物可能因更高的溶解度或優(yōu)良的藥代動(dòng)力學(xué)而優(yōu)選。

藥用化合物的新的多晶型物的發(fā)現(xiàn)提供了改善藥物物理特性的機(jī)會(huì)，即擴(kuò)展了物質(zhì)的全部性質(zhì)，從而可以更好地指導(dǎo)化合物及其制劑的研究，因此本發(fā)明提供的普拉克索單鹽酸鹽的晶體在藥物的制造及其它應(yīng)用中有商業(yè)價(jià)值。

發(fā)明內(nèi)容

一方面，本發(fā)明提供一種普拉克索單鹽酸鹽的新晶型，即式(I)所示的(S)-(-)-2-氨基-6-(丙氨基)-4,5,6,7-四氫苯并噻唑單鹽酸鹽的晶體：

其特征在于：使用Cu-Kα輻射，其在X-射線粉末衍射(PXRD)圖譜中，在2θ(°)約為3.88、7.78、15.68、19.65、20.32、23.65、24.27、27.36、35.84處有衍射峰；典型地在2θ(°)約為3.88、7.78、15.68、17.68、18.27、19.65、20.32、23.65、24.27、25.78、27.36、32.36、35.84處有衍射峰。

使用Cu-Kα輻射，普拉克索單鹽酸鹽晶體的典型的PXRD譜圖如附圖1所示，其具有如下特征：

另一方面，本發(fā)明提供了上述晶體的制備方法，包括：普拉克索溶于異丙醇中，加入鹽酸進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，降溫，析晶，分離得到晶體。

在一些實(shí)施方案中，提供了一種制備方法，包括：20-30℃下，普拉克索溶于異丙醇中，緩慢滴加濃鹽酸，加熱至20-60℃得到均一的溶液，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至0-20℃后，析晶，分離得到晶體。視需要，在制備得到均一的溶液后，可加入活性炭并過濾。在分離晶體時(shí)可進(jìn)一步用有機(jī)醇溶劑(例如甲醇、乙醇、異丙醇)洗滌，并在45～55℃下鼓風(fēng)干燥6～8h。在一些實(shí)施方案中，普拉克索與氯化氫的摩爾比為1:0.9～1.0。

再一方面，本發(fā)明提供了上述晶體在制備用于治療帕金森病藥物中的用途。

其中，普拉克索可以通過市售獲得，也可以通過實(shí)驗(yàn)室制備得到，優(yōu)選通過以下方法制備得到：

(1)將S-(-)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑溶入混合溶劑中，攪拌，加堿性催化劑和對(duì)甲苯磺酸正丙酯，加畢，加熱，攪拌反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，過濾，干燥，得到白色S-(-)普拉克索對(duì)甲苯磺酸鹽固體；

(2)將S-(-)普拉克索對(duì)甲苯磺酸鹽加入鹽的水溶液中，攪拌下，加入無機(jī)堿，加畢，室溫?cái)嚢瑁^濾，干燥，得到白色S-(-)普拉克索固體；