[發(fā)明專利]一種含無定型沃替西汀氫溴酸鹽的藥用組合物及其制造方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610474113.4
• 申請日: 2016-06-25
• 公開（公告）號(hào): CN107536834A
• 公開（公告）日: 2018-01-05
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張席妮;熊志剛;資春鵬;熊理查
• 申請（專利權(quán)）人: 常州愛諾新睿醫(yī)藥技術(shù)有限公司
• 主分類號(hào): A61K31/495
• 分類號(hào): A61K31/495;A61P25/24;A61P25/22;A61P25/28;A61P25/00;C07D295/096
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種沃替西汀氫溴酸鹽與藥用輔料的組合物及其制備方法。

背景技術(shù)

沃替西汀(Vortioxetine)，化學(xué)名為1-[2-(2,4-甲基苯硫基)苯基]哌嗪，商品名為Brintellix，是丹麥靈北公司(Lundbeck)開發(fā)的抗抑郁病藥物。沃替西汀于2013年9月30日被美國食品和藥品監(jiān)管局批準(zhǔn)上市，用于重度抑郁癥的治療。全球領(lǐng)先的制藥與醫(yī)療保健問題研究和咨詢公司——決策資源公司(Decision Resources)發(fā)布報(bào)告預(yù)測，到2022年，沃替西汀在美國、日本、歐盟五大主要市場(法國、德國、意大利、西班牙、英國)中將成為重磅藥物。根據(jù)迄今取得的數(shù)據(jù)，鑒于其對認(rèn)知的積極影響及可耐受的副作用屬性，沃替西汀預(yù)計(jì)將成為單相抑郁癥市場中最成功的新藥

沃替西汀氫溴酸鹽存在多種晶型。中國專利CN101472906公開了沃替西汀游離堿和多種藥學(xué)上可接受的鹽的晶型，包括沃替西汀氫溴酸鹽的α-晶型、β-晶型和γ-晶型。該藥物的上市晶型為沃替西汀氫溴酸鹽的中熱力學(xué)穩(wěn)定性最好的晶型。盡管沃替西汀氫溴酸鹽在水中的溶解度比游離堿的溶解度有明顯提高，但也只有1.2毫克/毫升，仍然屬于難溶藥物。在生物藥劑學(xué)分類上，沃替西汀氫溴酸鹽為II類，這就意味著該藥物有著高滲透性但溶解性較低。

藥物的固體形態(tài)直接影響原料藥的溶解速率、制劑的溶出度和生物利用度，為了提高藥物的生物利用度，降低用量、降低毒副作用，通常會(huì)開發(fā)藥物的新的固體形態(tài)，因此，開發(fā)該藥物溶解性更好、生物利用度更高的固體形式就顯得很有必要。

藥物的固體形態(tài)除晶態(tài)外，還有無定型狀態(tài)，藥物的無定型狀態(tài)作為固體物質(zhì)的一種特殊形態(tài)，在藥物制備中有著重要的用途。一般由于晶態(tài)物質(zhì)分子的有序和周期性排列，降低了分子間相互作用的能量，能量較低，而無定型態(tài)的分子處于高度無序狀態(tài)，物質(zhì)的表面自由能更大，固體物質(zhì)中的分子較晶態(tài)固體物質(zhì)中的分子有更高的能量，更容易分散，增加其溶出度，提高藥物的生物利用度。無定型態(tài)藥物不僅可以廣泛應(yīng)用于藥物制劑中，而且可以通過多種技術(shù)手段和方法提高無定型態(tài)藥物的穩(wěn)定性，使之成為具有優(yōu)良品質(zhì)的藥物。

專利WO2014177491提供了一種將沃替西汀氫溴酸鹽吸附在無機(jī)吸附劑上的方法，用以得到沃替西汀氫溴酸鹽的無定形態(tài)。但為了使沃替西汀氫溴酸鹽可以形成無定形態(tài)，往往需要加入大量的無機(jī)吸附劑。采用沉淀法分離組合物，易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，但吸附劑與活性成分的重量比至少在1:1以上，而且活性成分的負(fù)載率較低；采用溶劑蒸發(fā)法分離得到組合物，負(fù)載率高，但吸附劑與活性成分的重量也在1:1以上，且該方法難以實(shí)現(xiàn)大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。如藥用組合物中吸附劑的用量較大，會(huì)對藥物活性成分在人體內(nèi)的釋放造成很大影響，因此也會(huì)對藥物制劑配方的開發(fā)帶來一定困難。

專利WO2015044963公開了一種沃替西汀氫溴酸鹽和聚合物的固體分散體。該固體分散體中聚合物與活性成分的重量比為1:1～10。由于單一的集合物對藥物的分散作用并不是非常理想，所以要得到無定型藥物分子并使之穩(wěn)定在無定型狀態(tài)往往需要比較大的藥用輔料的量。藥物制劑須用到多種藥用輔料，且輔料總量也有一定限制，如固體分散體中聚合物的用量較大，也會(huì)對藥物制劑配方的開發(fā)帶來一定困難。

專利WO2016062860提供了一種含無定型沃替西汀氫溴酸鹽與至少一種有機(jī)載體的固體分散體與另外至少一種成分形成的藥用組合物。用該方法制備的組合物，無論是用以形成固體分散體的有機(jī)載體還是組合物中的無機(jī)載體的用量都很大。這樣會(huì)對藥物活性成分在人體內(nèi)的釋放造成很大影響，因此也會(huì)對藥物制劑配方的開發(fā)帶來一定困難。

由于現(xiàn)有的無定形態(tài)沃替西汀氫溴酸鹽的不足和無定型藥物活性成分在藥物制劑方面的良好的應(yīng)用前景，尋找新的無定型沃替西汀氫溴酸鹽及其制備方法就顯得十分必要。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種無定型沃替西汀氫溴酸鹽的藥用組合物及其制備方法，得到穩(wěn)定性及分散性良好的無定型態(tài)的沃替西汀氫溴酸鹽的藥用組合物，增加了沃替西汀氫溴酸鹽的溶出度，該制備方法不受干燥過程的限制，也不受溶劑種類和溶劑量的限制，操作簡便，成本低廉，易于實(shí)現(xiàn)，可實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。

為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案如下：