[發明專利]一種普拉克索及其鹽酸鹽的工業化制備方法

在審

• 申請號: 201610473501.0
• 申請日: 2016-06-24
• 公開（公告）號: CN107540633A
• 公開（公告）日: 2018-01-05
• 發明（設計）人: 陳建芳;趙維;許鵬飛;周超;張超;王聲音;陸賽花;劉欣;周自桂;秦勇
• 申請（專利權）人: 江蘇神龍藥業有限公司
• 主分類號: C07D277/82
• 分類號: C07D277/82
• 代理公司: 江蘇銀創律師事務所32242
• 代理人: 王紀營

技術領域

本發明涉及藥物化學領域，具體涉及一種適于工業生產的普拉克索及其鹽酸鹽的制備方法。

背景技術

普拉克索，是新一代非麥角堿類D2和D3多巴胺受體激動劑，用于早期和晚期的帕金森病的治療。在實際應用中，優選普拉克索二鹽酸鹽一水合物作為治療帕金森病的化合物，普拉克索二鹽酸鹽一水合物又簡稱為鹽酸普拉克索或普拉克索鹽酸鹽。普拉克索二鹽酸鹽一水合物分子式為C₁₁H₁₇N₃S·2HCl·H₂O，化學名稱為(S)-(-)-2-氨基-6-(丙氨基)-4,5,6,7-四氫苯并噻唑二鹽酸鹽一水合物，其中(S)表示鹽酸普拉克索為S構型，(-)表示鹽酸普拉克索的光學活性為左旋。據報道普拉克索S(-)異構體對多巴胺D2受體的親和力約是R(+)異構體的8-10倍，是外消旋體的2倍，普拉克索S(-)異構體對帕金森病的治療效果也明顯優于R(+)異構體和外消旋體。鹽酸普拉克索的化學結構式如下：

國際專利申請WO2007075095中公開了一種S-(-)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑經過烷基化反應制備得到S-(-)普拉克索及其鹽酸鹽的方法，該方法包括：(1)S-(-)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑和對甲苯磺酸正丙酯以DMF為溶劑，在不添加堿性催化劑的條件下，制備得到S-(-)普拉克索對甲苯磺酸鹽；(2)S-(-)普拉克索對甲苯磺酸鹽可以和濃鹽酸或乙酰氯反應，直接制備得到S-(-)普拉克索鹽酸鹽；(3)S-(-)普拉克索對甲苯磺酸鹽也可以在NaOH水溶液中進行離解，CH₂Cl₂萃取，濃縮，制備得到游離態的S-(-)普拉克索；然后以異丙醇為溶劑，加入鹽酸，制備得到S-(-)普拉克索二鹽酸鹽。該方法步驟(1)中以DMF為溶劑，由于該類溶劑溶解性好，大部分化合物的鹽都能部分的溶于DMF中，所以S-(-)普拉克索對甲苯磺酸鹽的收率低，不適合于工業化大生產；步驟(2)中雖然用濃鹽酸或乙酰氯進行反應可直接制備得到S-(-)普拉克索二鹽酸鹽，但產率較低，不適于工業化大生產；步驟(3)中需要經過萃取、濃縮等步驟，萃取、濃縮不僅需要消耗大量的人力，提高生產成本，而且會浪費大量的有機試劑，對環境及生產人員不友好。

國際專利申請WO2013096816中公開了以R-(+)-6-二氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑和對甲苯磺酸正丙酯作為原料制備R-(+)普拉克索二鹽酸鹽一水合物的方法，該方法包括：(1)R-(+)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑和對甲苯磺酸正丙酯通過堿催化制備得到R-(+)普拉克索對甲苯磺酸鹽；(2)然后以2-甲基四氫呋喃、鹽溶液作為混合溶劑，在NaOH的作用下R-(+)普拉克索對甲苯磺酸鹽水解得到游離態的R-(+)普拉克索，以2-甲基四氫呋喃為萃取劑對游離態的R-(+)普拉克索進行萃取，得到R-(+)普拉克索的2-甲基四氫呋喃溶液；(3)在R-(+)普拉克索的2-甲基四氫呋喃溶液中加入異丙醇溶液、攪拌，攪拌情況下加入鹽酸異丙醇溶液，至反應基本完全，靜置，過濾得R-(+)普拉克索二鹽酸鹽一水合物。

上述方法中大量使用2-甲基四氫呋喃作為溶劑及萃取溶劑，2-甲基四氫呋喃毒性較大對環境及生產人員不友好，且2-甲基四氫呋喃高度易燃，能生成爆炸性過氧化物，在安全生產過程中有著較大的安全隱患。另外上述方法中使用2-甲基四氫呋喃作為萃取溶劑經過萃取得到R-(+)普拉克索，萃取會占用大量的人力，使生產成本提高，不適合工業化放大生產，且會浪費大量的有機試劑。綜上可知，上述R-(+)普拉克索二鹽酸鹽一水合物的制備方法，生產成本高，會使用大量的有毒溶劑，對環境及生產人員不友好，生產過程中安全隱患大，不適合工業化大生產。

發明內容

本發明的目的是提供一種適于工業化生產的S-(-)普拉克索的制備方法。本方法在生產制備過程中不需要經過萃取、濃縮步驟，使用的有機溶劑量大大減少，同時也節約了人力成本，使生產成本大大降低，本方法制備得到的S-(-)普拉克索收率高、純度好，適于工業化生產。

本發明的另一目的是提供一種制備S-(-)普拉克索鹽酸鹽的方法，本方法所得普拉克索鹽酸鹽收率高、純度好。

本發明涉及一種S-(-)普拉克索的制備方法，其包括如下步驟：