[發明專利]一種普拉克索及其鹽酸鹽的工業化制備方法

在審

• 申請號: 201610473501.0
• 申請日: 2016-06-24
• 公開（公告）號: CN107540633A
• 公開（公告）日: 2018-01-05
• 發明（設計）人: 陳建芳;趙維;許鵬飛;周超;張超;王聲音;陸賽花;劉欣;周自桂;秦勇
• 申請（專利權）人: 江蘇神龍藥業有限公司
• 主分類號: C07D277/82
• 分類號: C07D277/82
• 代理公司: 江蘇銀創律師事務所32242
• 代理人: 王紀營

1.一種S-(-)普拉克索的制備方法，其包括如下步驟：

(1)將S-(-)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑溶入混合溶劑中，攪拌，加堿性催化劑和對甲苯磺酸正丙酯，加畢，加熱，攪拌反應，反應結束后，過濾，干燥，得到白色S-(-)普拉克索對甲苯磺酸鹽固體；

(2)將S-(-)普拉克索對甲苯磺酸鹽加入鹽的水溶液中，攪拌下，加入無機堿，加畢，室溫攪拌，過濾，干燥，得到白色S-(-)普拉克索固體；

其中，在步驟(2)中不含有機溶劑。

2.根據權利要求1所述的制備方法，其中，步驟(1)中所述的混合溶劑為乙腈、水、異丙醇中兩種或兩種以上組合得到的混合溶劑。

3.根據權利要求2所述的制備方法，其中，步驟(1)中所述的混合溶劑為乙腈/水組合得到的混合溶劑；當混合溶劑為乙腈/水時，乙腈與水的體積比為49:1-9:1。

4.根據權利要求3所述的制備方法，其中，步驟(1)中所述的混合溶劑為乙腈/水時，乙腈與水的體積比為30:1-19:1。

5.根據權利要求1所述的制備方法，其中，步驟(1)中所述堿性催化劑選自三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、吡啶、1,8-二氮雜二環十一碳-7-烯中的一種，所述S-(-)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑與堿性催化劑的摩爾比為1:0.3-1:1.0；所述S-(-)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑與對甲苯磺酸正丙酯的摩爾比為1:1.1-1:2.5，；所述攪拌反應溫度為70-77℃。

6.根據權利要求5所述的制備方法，其中，步驟(1)中所述堿性催化劑為N，N-二異丙基乙胺，所述S-(-)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑與堿性催化劑的摩爾比為1:0.4-1:0.6；所述S-(-)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑與對甲苯磺酸正丙酯的摩爾比為優選為1:1.4-1:1.6，所述攪拌反應溫度為74-76℃。

7.根據權利要求1所述的制備方法，其中，步驟(2)中所述的鹽的水溶液選自NaCl水溶液、KCl水溶液中的一種；所述的鹽的水溶液的濃度為大于20.1％(w/w％)小于飽和溶液的濃度；所述的S-(-)普拉克索對甲苯磺酸鹽與鹽的水溶液用量比為1:2-1:9(g/ml)。

8.根據權利要求7所述的制備方法，其中，步驟(2)中所述的鹽的水溶液為NaCl水溶液，其濃度為20.1-26.5％(w/w％)；所述的S-(-)普拉克索對甲苯磺酸鹽與鹽的水溶液用量比為1:5-1:7(g/ml)。

9.根據權利要求8所述的制備方法，其中，步驟(2)中NaCl水溶液的濃度為23-25％(w/w％)。

10.根據權利要求1所述的制備方法，其中，步驟(2)中所述的無機堿選自NaOH、KOH、Na₂CO₃、K₂CO₃中的一種；S-(-)普拉克索對甲苯磺酸鹽與無機堿的摩爾比為1:1-1:1.3。