[發明專利]微泡超聲空化對脾臟消融和創傷止血的治療和實驗方案

在審

• 申請號: 201610470583.3
• 申請日: 2016-06-16
• 公開（公告）號: CN107510899A
• 公開（公告）日: 2017-12-26
• 發明（設計）人: 柳健華
• 申請（專利權）人: 柳健華;蕭淑宜;馬穗紅
• 主分類號: A61N7/00
• 分類號: A61N7/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域：本發明涉及一種超聲生物醫學的非創傷性的物理治療和實驗方法，尤其是針對脾臟的微泡增強的超聲空化。

背景技術：目前，脾腫大、脾功能亢進(Hypersplenism)是肝硬化的最常見表現之一，主要導致貧血、凝血機制紊亂和機體免疫力下降；在腹部閉合性創傷中，脾臟創傷發生率最高，極易發生失血性休克，往往需要開腹止血。傳統治療脾腫大、脾功能亢進和脾外傷的方法是創傷性的全脾切除術。但隨著對脾臟免疫功能認識的深入發現，脾切除后容易導致人體免疫力下降，增加感染率及死亡率；因此，盡可能地保留部分脾功能已經成為普遍的共識。

非手術治療由于減少了手術創傷，增加了器官保留的機會，減少了術后并發癥發生率，早期實施非手術治療止住活動性出血，也能為后期進行器官修補贏得時間，因而成為重要的研究發展方向。臨床也逐漸應用選擇性脾動脈栓塞術、脾內無水酒精注射和微波消融等微創方法治療繼發性脾亢，但臨床療效均不太滿意，或者較多出現脾膿腫，或者栓塞范圍不易控制。微創治療腹腔實質臟器破裂為急診外科開辟了新的方向，包括：腹腔鏡、選擇性動脈栓塞治療以及超聲或CT引導治療等方法，已有HIFU、微波、射頻等在肝脾創傷出血治療中的基礎研究報道，這些治療方法各具優勢也存在相應的不足。HIFU、微波凝固治療與射頻凝固治療均是利用物理熱效應以高溫凝固破壞創面組織，實現手術切口、實質性臟器出血及血管活動性出血后止血作用，但HIFU需要手術直視下對創面治療，微波與射頻治療需穿刺進針至出血點進行治療，而上述方法均存在組織壞死的缺陷，且凝固治療止血范圍較局限。近年來研究顯示超聲造影引導下在出血灶局部注射止血劑，進行肝外傷破裂灶治療出血，取得了良好止血效果。但現有的止血方法，均針對出血點進行止血，止血范圍局限，需準確判定出血點，而在出血后的緊急時期，準確定位出血點存在一定難度，特別是對于腹腔內較大實質器官；腹腔鏡、選擇性動脈栓塞治療均未見阻斷血循環后適時恢復血循環的研究報道，提示對器官功能造成一定損害。此外，腹腔鏡、選擇性動脈栓塞治療存在需要專用儀器、操作復雜、儀器難以移動、治療過程中需要全麻等缺陷。因此，探索一種新的有效又非創傷性的脾臟治療方法十分必要。

高強度聚集超聲(HIFU)治療技術、超聲溶栓(sonolysis)、微泡介導的超聲藥物或者基因釋放(Drug and gene delivery)以及聲動力學等相關研究層出不窮。其中，超聲空化技術作為一種潛在的治療方法正在受到國內外一些著名學者的關注。超聲空化效應(cavitation)是熱效應之外的另一種重要物理效應，是指液體中微氣泡在超聲作用下產生震蕩、膨脹、收縮以及內爆等一系列動力學過程，伴隨瞬態高溫、高壓、沖擊波、放電和微射流等多種能量釋放行為，是超聲的主要生物學效應之一。微泡在高峰值負壓的超聲脈沖的激勵下，發生慣性空化(inertial cavitation)時，伴隨的微射流、沖擊波等物理機械能可以導致組織界面損傷，細胞膜通透性增高(聲孔效應)，嚴重時發生細胞膜破裂、細胞溶解和碎裂等。超聲空化消融治療方法主要分為兩種：一種是單純超聲空化方法，利用高強度脈沖聚焦超聲，交替發射脈沖，反復刺激并摧毀生物體靶區內在的微泡(內源性空化核)，借微泡空化產生的沖擊波、微射流等能量機械性毀損靶區組織。另一種是依靠靜脈注射外源性微泡(如超聲造影劑)作為空化核，所需的超聲能量較低。當超聲造影劑微泡作為外源性空化核進入生物體后，可以降低超聲空化閾值，其空化峰值負壓閾值可下降50％，且微泡直徑在2-4微米，僅限于血管腔內流動，不能滲透入組織間隙，故超聲空化效應主要集中在血管壁，對周圍組織損傷不明顯。

發明內容：為了克服現有治療方法中增加感染、止血局限、操作復雜等不足，本發明采用靜脈注射微泡增強脈沖式超聲的空化作用對脾臟進行消融和創傷止血的治療和實驗方案。本發明的目的是通過下技術方案來實現的。

一：微泡增強的超聲空化對脾臟消融治療和實驗方案

(1)建立脾腫大、脾功能亢進動物模型。

(2)空化消融機制研究方案

A.實驗分組：對照組，單純超聲組，微泡超聲空化治療組，凝血因子微泡超聲空化治療組。采用開腹或經皮超聲治療頭垂直脾臟，超聲輻照時間依預實驗情況而定。診斷用超聲造影劑：“脂氟顯”脂質微泡、SonoVue或xxx，劑量0.01ml/kg，經靜脈團注。治療用微泡：“脂氟顯”脂質微泡或凝血酶原脂質微泡，超聲治療時間內勻速注入。

B.超聲空化消融后立即病理檢查，包括大體觀察、光鏡檢查及透射電鏡檢查，測量消融的脾臟最大面積。觀察脾臟組織病理變化及微血管壁的超微結構改變。