[發明專利]抗腫瘤藥物的合成方法

有效

• 申請號: 201610464322.0
• 申請日: 2016-06-23
• 公開（公告）號: CN107540689B
• 公開（公告）日: 2019-09-17
• 發明（設計）人: 喬創;張問;漢京春;李闖創
• 申請（專利權）人: 南方科技大學
• 主分類號: C07D493/20
• 分類號: C07D493/20
• 代理公司: 廣州華進聯合專利商標代理有限公司 44224
• 代理人: 生啟

1.一種抗腫瘤藥物的合成方法，其特征在于，包括如下步驟：

在室溫的條件下，將結構式為的化合物A與三氟乙酸溶解于二氧六環中，然后加入4,4-二甲基-環己-2-烯-1-酮和雙氧水在30～50℃下反應，得到結構式為的化合物B，其中，所述三氟乙酸與所述化合物A的摩爾比為1.5～2.0:1，所述化合物A與所述4,4-二甲基-環己-2-烯-1-酮的摩爾比為0.05～0.15:1，所述雙氧水與所述化合物A的摩爾比為12～18:1，Me為甲基；

在無水和-78℃條件下，將二異丙基氨基鋰、六甲基磷酰三胺和所述化合物B于第一有機溶劑中反應1～3小時，得到第一反應液，接著將所述第一反應液在-60～-40℃下反應2～4小時，然后加入碘甲烷在-60～-40℃下繼續反應，得到結構式為的化合物C，其中，所述二異丙基氨基鋰與所述化合物B的摩爾比為1.0～1.5:1，所述六甲基磷酰三胺與所述化合物B的摩爾比為3.0～4.5:1，所述碘甲烷與所述化合物B的摩爾比為1.0～1.5:1；

在-20℃～-10℃的條件下，將1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯、甲醛和所述化合物C于四氫呋喃中反應10～40分鐘，接著再在室溫下反應，得到結構式為的化合物D，其中，所述1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯與所述化合物C的摩爾比為1.7～2.3:1，所述甲醛與所述化合物C的摩爾比為3.4～4.6:1；

在室溫條件下，將所述化合物D與叔丁基二甲基氯硅烷、咪唑、4-二甲氨基吡啶于第二有機溶劑中反應，得到結構式為的化合物E，其中，所述叔丁基二甲基氯硅烷與所述化合物D的摩爾比為1.0～1.5:1，所述咪唑與所述化合物D的摩爾比為1.0～1.5:1，所述4-二甲氨基吡啶與所述化合物D的摩爾比為0.05～0.20:1，OTBS為叔丁基二甲基硅氧基；

在室溫條件下，將所述化合物E、鹽酸氨基脲和乙酸鈉在水和醇的混合液中反應，得到粗產物，其中，所述鹽酸氨基脲與所述化合物E的摩爾比為5.0～10.0:1，所述乙酸鈉與所述化合物E的摩爾比為2.0～3.0:1；

在無水和-10～0℃的條件下，將四乙酸鉛和所述粗產物于二氯甲烷中反應，得到結構式為的化合物G，其中，所述四乙酸鉛與所述化合物E的摩爾比為1.0～1.5:1；

在-78℃和無水的條件下，將正丁基鋰與(Z)-丁基-2-烯-1-磷酸二乙酯于第三有機溶劑中混合，并在0℃的條件下反應0.5～1小時，接著加入所述化合物G繼續反應，得到第二反應液，其中，所述正丁基鋰與所述化合物G的摩爾比為2.0～3.0:1，所述(Z)-丁基-2-烯-1-磷酸二乙酯與所述化合物G的摩爾比為2.0～3.0:1；

在-78℃的條件下，將所述第二反應液與二異丙基氨基鋰混合，再在0℃下反應0.5～1小時，然后加入二碳酸二叔丁酯繼續反應，得到結構式為的化合物H，其中，所述二異丙基氨基鋰與所述化合物G的摩爾比為1.2～1.5:1，所述二碳酸二叔丁酯與所述化合物G的摩爾比為2.0～3.0:1；

在室溫條件下，將(1,5-環辛二烯)氯銠(I)二聚體與所述化合物H在2,2,2-三氟乙醇中反應，得到結構式為的化合物I，其中，所述(1,5-環辛二烯)氯銠(I)二聚體與所述化合物H的摩爾比為0.01～0.02:1；

在保護性氣體的條件下，將對甲苯磺酸與所述化合物I在第四有機溶劑中回流反應，得到結構式為化合物K，其中，所述對甲苯磺酸與所述化合物I的摩爾比為2.0～3.0:1；

在無水條件下，將碳酸鉀、對甲氧基芐基氯和2,6-二羥基苯乙酮在第五有機溶劑中于60～80℃下反應，得到結構式為的化合物M，其中，所述碳酸鉀與所述2,6-二羥基苯乙酮的摩爾比為2.0～3.0:1，所述對甲氧基芐基氯與所述2,6-二羥基苯乙酮的摩爾比為1.5～2.0，其中，OPMB為對甲氧基芐基氧基；

在無水條件下，將氫化鈉和所述化合物M在第六有機溶劑中回流反應10～40分鐘，接著加入碳酸二甲酯繼續回流反應，得到第三反應液，在所述第三反應液中加入水和乙醚以使所述水相和有機相分離，再從所述第三反應液中分離出水相，調節所述水相的pH值至1～2，得到結構式為的化合物N，其中，所述氫化鈉與所述化合物M的摩爾比為7.0～10.0:1，所述碳酸二甲酯與所述化合物M的摩爾比為3.0～5.0:1；

在保護性氣體的條件下，將硝酸鈰銨、乙酸銅、所述化合物K和所述化合物N在乙酸中反應，得到結構式為的化合物O，其中，所述硝酸鈰銨與所述化合物K的摩爾比為2.0～3.0:1，所述乙酸銅與所述化合物K的摩爾比為2.0～3.0:1，所述化合物N與所述化合物K的摩爾比為2.0～3.0:1；

在無水條件下，將四氫鋰鋁和化合物O在-10～0℃下在第七有機溶劑中反應，得到結構式為的化合物Q，其中，所述四氫鋰鋁與所述化合物O的摩爾比為2.0～3.0:1；

在-78℃和保護性氣體的條件下，將草酰氯和二甲亞砜在二氯甲烷中反應0.5～1.5小時，然后加入所述化合物Q反應0.5～1.5小時，接著加入三乙胺，在0℃下反應后得到結構式為的化合物R，其中，所述草酰氯與所述化合物Q的摩爾比為2.5～5.0:1，所述二甲亞砜與所述化合物Q的摩爾比為3.5～6.0:1，所述三乙胺與所述化合物Q的摩爾比為6.0～10.0:1；

在0℃條件下，將三氟乙酸與所述化合物R在二氯甲烷中混合，然后在室溫下反應10～20小時，再加入甲醇繼續反應，得到第四反應液，經分離，得到結構式為的抗腫瘤藥物，其中，所述三氟乙酸與所述化合物R的摩爾比為8.0～12.0:1。