[發明專利]抗腫瘤藥物的合成方法

有效

• 申請號: 201610464322.0
• 申請日: 2016-06-23
• 公開（公告）號: CN107540689B
• 公開（公告）日: 2019-09-17
• 發明（設計）人: 喬創;張問;漢京春;李闖創
• 申請（專利權）人: 南方科技大學
• 主分類號: C07D493/20
• 分類號: C07D493/20
• 代理公司: 廣州華進聯合專利商標代理有限公司 44224
• 代理人: 生啟

本發明涉及一種抗腫瘤藥物的合成方法。該抗腫瘤藥物的合成方法采用結構式為的化合物A作為起始反應物，并結合高效的分子內[4+2]環加成反應和關鍵的硝酸鈰銨氧化[3+2]反應快速地構建了分子的骨架結構，得到結構式為的抗腫瘤藥物，具有與天然產物(?)?Hypocrolide A相同的結構。上述抗腫瘤藥物的合成方法通過化學合成的方法得到了高產率的抗腫瘤藥物，降低了(?)?Hypocrolide A生產成本，增加了(?)?Hypocrolide A的來源。

技術領域

本發明涉及藥物的合成領域，尤其涉及一種抗腫瘤藥物的合成方法。

背景技術

結構式為的(-)-Hypocrolide A從云南蒼山上采集的由隔擔耳感染的鋸盾蚧屬昆蟲中分離出來的肉座菌中以3.7mg的總量被分離出來后，研究發現其對人類腫瘤細胞株HeLa,A549,and MCF-7具有良好的細胞毒性，IC50值分別為11.8,22.0和20.4μM(順鉑對這三種細胞株的IC50值分別為4.7,7.8和4.9μM)。

然而，從肉座菌中分離出(-)-Hypocrolide A的產率較低，在一定程度上限制了其應用，且肉座菌本身價格昂貴，使得(-)-Hypocrolide A的價格昂貴，有限制了其應用。

發明內容

基于此，有必要提供一種抗腫瘤藥物的合成方法，以通過化學合成的方法的得到高產率的(-)-Hypocrolide A，以利于降低其生產成本。

一種抗腫瘤藥物的合成方法，包括如下步驟：

在室溫的條件下，將結構式為的化合物A與三氟乙酸溶解于二氧六環中，然后加入4,4-二甲基-環己-2-烯-1-酮和雙氧水在30～50℃下反應，得到結構式為的化合物B，其中，所述三氟乙酸與所述化合物A的摩爾比為1.5～2.0:1，所述化合物A與所述4,4-二甲基-環己-2-烯-1-酮的摩爾比為0.05～0.15:1，所述雙氧水與所述化合物A的摩爾比為12～18:1，Me為甲基；

在無水和-78℃條件下，將二異丙基氨基鋰、六甲基磷酰三胺和所述化合物B于第一有機溶劑中反應1～3小時，得到第一反應液，接著將所述第一反應液在-60～-40℃下反應2～4小時，然后加入碘甲烷在-60～-40℃下繼續反應，得到結構式為的化合物C，其中，所述二異丙基氨基鋰與所述化合物B的摩爾比為1.0～1.5:1，所述六甲基磷酰三胺與所述化合物B的摩爾比為3.0～4.5:1，所述碘甲烷與所述化合物B的摩爾比為1.0～1.5:1；

在-20℃～-10℃的條件下，將1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯、甲醛和所述化合物C于四氫呋喃中反應10～40分鐘，接著再在室溫下反應，得到結構式為的化合物D，其中，所述1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯與所述化合物C的摩爾比為1.7～2.3:1，所述甲醛與所述化合物C的摩爾比為3.4～4.6:1；

在室溫條件下，將所述化合物D與叔丁基二甲基氯硅烷、咪唑、4-二甲氨基吡啶于第二有機溶劑中反應，得到結構式為的化合物E，其中，所述叔丁基二甲基氯硅烷與所述化合物D的摩爾比為1.0～1.5:1，所述咪唑與所述化合物D的摩爾比為1.0～1.5，所述4-二甲氨基吡啶與所述化合物D的摩爾比為0.05～0.20，OTBS為叔丁基二甲基硅氧基；

在室溫條件下，將所述化合物E、鹽酸氨基脲和乙酸鈉在水和醇的混合液中反應，得到粗產物，其中，所述鹽酸氨基脲與所述化合物E的摩爾比為5.0～10.0:1，所述乙酸鈉與所述化合物E的摩爾比為2.0～3.0:1；

在無水和-10～0℃的條件下，將四乙酸鉛和所述粗產物于二氯甲烷中反應，得到結構式為的化合物G，其中，所述四乙酸鉛與所述化合物E的摩爾比為1.0～1.5:1；