[發明專利]替唑尼特磷酸酯和烷基磺酸酯在治療寨卡病毒感染方面的應用

在審

• 申請號: 201610463424.0
• 申請日: 2016-06-24
• 公開（公告）號: CN107540709A
• 公開（公告）日: 2018-01-05
• 發明（設計）人: 鐘武;曹瑞源;李行舟;李松
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍軍事醫學科學院毒物藥物研究所
• 主分類號: C07F9/6539
• 分類號: C07F9/6539;C07D277/58;A61K31/675;A61K31/685;A61K31/426;A61P31/12
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技術領域

本發明涉及式I替唑尼特磷酸酯或烷基磺酸酯類化合物及其可藥用鹽、其異構體、其水合物或其溶劑合物，及含上述化合物的藥物組合物，用于治療寨卡病毒感染方面的用途。

背景技術

式I替唑尼特磷酸酯或烷基磺酸酯類化合物是軍事醫學科學院毒物藥物研究所針對于硝唑尼特(式II化合物)生物利用度低、半衰期短、血藥濃度低而發明創造的硝唑尼特前藥，能夠在生物體內快速轉化活性形式替唑尼特(式III化合物)，具有改善體內治療效果的、高生物利用度、有效血藥濃度維持時間長、血藥濃度曲線更加平穩的新結構類型化合物。

硝唑尼特最初作為一種口服抗寄生蟲藥物進行研究，在體外及不同的動物模型中均具有良好的抗原蟲活性，其首次臨床研究為治療人類腸道絳蟲。隨后的體外及體內研究發現，其對新發原蟲及隱孢子蟲具有良好抑制效果。1998年，美國FDA批準硝唑尼特作為成人和一歲以上兒童感染微小隱孢子蟲和賈第鞭毛蟲的臨床治療藥物。2006年，臨床研究證實硝唑尼特可以有效治療輪狀病毒感染導致的兒童腹瀉。此外，硝唑尼特也被證實對成人病毒性胃腸炎以及丙型肝炎有良好的臨床治療效果(Rossignol JF，Nitazoxanide：a first-in-class broad-spectrum antiviral agent，Antiviral Res.2014；110：94-103.)。

近年來多項實驗室研究證實，硝唑尼特能夠在翻譯后階段阻斷流感病毒血凝素蛋白的成熟，對甲型流感、乙型流感均具有高效抑制活性。臨床研究結果顯示，一日兩次、每次600mg、連續服用5天硝唑尼特能夠有效降低普通流感的病程(Haffizulla J，Hartman A，Hoppers M，et al，Effect of nitazoxanide in adults and adolescents with acute uncomplicated influenza：a double-blind，randomised，placebo-controlled，phase 2b/3trial，Lancet Infect Dis.2014；14(7)：609-18.)。

寨卡病毒病常見臨床癥狀為低熱、斑狀丘疹、頭痛、關節痛、肌痛、無力和非化膿性結膜炎。人體被蚊叮咬后通常二到七天發病，發病率約為五分之一。感染者臨床癥狀不明顯，通常持續幾天至一周。重癥病例需要入院治療，少見死亡(Lucey，D.R.et al；Zika virus infection，Pan American Health Organization/World Health Organization)。2015年5月，巴西爆發大規模寨卡病毒疫情。在此次疫情中，人們首次發現寨卡病毒與新生兒小頭癥以及其它胚胎中樞神經系統發育異常相關，該病毒逐步成為國際醫學研究熱點。寨卡病毒的主要傳播媒介為埃及伊蚊，但越來越多的研究表明，寨卡病毒不但在唾液、尿液等體液中可檢出，而且可長期存在于男性精液。目前已證實，寨卡病毒可以通過男傳男、男傳女的性傳播途徑進行傳播。臨床研究顯示，孕婦在懷孕三個月左右感染寨卡，可能影響胚胎神經系統發育，造成流產、新生兒小頭癥以及其它新生兒神經系統發育異常疾病。目前，針對寨卡病毒感染以對癥支持治療為主，無特異抗病毒藥物可用。在我國寨卡輸入風險加劇的背景下，加快抗寨卡病毒藥物的研發對我國有重要意義。

發明內容

本發明目的是尋找對寨卡病毒有抗病毒活性的藥物，可用于寨卡病毒感染的救治。本發明通過創造性的研究發現式(I)替唑尼特磷酸酯或烷基磺酸酯類化合物，具有保護寨卡病毒感染的細胞，抑制寨卡病毒復制方面的功能，在治療寨卡病毒病方面具有很好的效果。

本發明提供具有式I替唑尼特磷酸酯或烷基磺酸酯類化合物，

其中：X＝P或S，

當X＝P時，表示單鍵，R1、R2各自獨立地選自羥基、C1-6烷氧基、芳基取代的C1-6烷氧基，所述的C1-6烷氧基或芳基任選被1-2個獨立選自以下的取代基取代：氨基、羥基、氰基、硝基、C1-4烷基、鹵素(例如氟、氯、溴或碘)；

當X＝S時，表示雙鍵，R1為O，R2為C1-6烷基、芳基，所述的C1-6烷基或芳基任選被1-2個獨立選自以下的取代基取代：氨基、羥基、氰基、硝基、C1-4烷基、鹵素(例如氟、氯、溴或碘)、叔丁基氧羰基氨基。

在一個實施方案中，本發明第一方面任一項所述的式I化合物、其可藥用鹽、其異構體、其水合物或其溶劑合物，其中，