[發(fā)明專利]高效液相色譜法分析分離魯拉西酮中間體及其異構(gòu)體的方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610460790.0
• 申請日: 2016-06-23
• 公開（公告）號: CN107543867A
• 公開（公告）日: 2018-01-05
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 嚴潔;王志鳳
• 申請（專利權(quán)）人: 天津市漢康醫(yī)藥生物技術(shù)有限公司
• 主分類號: G01N30/02
• 分類號: G01N30/02;G01N30/60
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及魯拉西酮中間體光學異構(gòu)體分離與分析方法，尤其是一種高效液相色譜法。

背景技術(shù)

魯拉西酮化學名為(3aR，4S，7R，7aS)-2-{(1R，2R)-2-[4-(1，2-苯并異噻唑-3- 基)哌嗪-1-基甲基]環(huán)己基甲基}六氫-1H-4，7-甲基異吲哚-1，3-二酮鹽酸鹽，是一種非典型抗精神病藥物，臨床上用于精神分裂癥的治療，改善認知功能。

魯拉西酮關(guān)鍵中間體為(1R,2R)-1, 2-Cyclohexanedimethanol，在其合成的過程當中可能會引入2個中間體的光學異構(gòu)體， (1S,2S)-1,2-Cyclohexanedimethanol(對映異構(gòu)體A) 和(1R,2S)-1,2-Cyclohexanedimethanol(非對映異構(gòu)體B)。

對于合成魯拉西酮的過程中引入的中間體雜質(zhì)，不論是在原料藥還是制劑中都是需要進行嚴格控制的，魯拉西酮中間體中的光學雜質(zhì)去除不完全，將會引入到原料藥終產(chǎn)品中，從而影響藥物純度和質(zhì)量，所以發(fā)現(xiàn)一種魯拉西酮中間體光學異構(gòu)體分析分離的方法具有現(xiàn)實意義。

申請人發(fā)現(xiàn)，用以十八烷基硅烷鍵合硅膠為固定相的色譜柱(C18(250×4.6mm，5μm))，采用0.01mol/L磷酸二氫鉀溶液(用磷酸調(diào)節(jié)pH 值至3.0)-(甲醇-四氫呋喃)(80∶20)＝20∶60為流動相，可以將魯拉西酮及其雜質(zhì)快速有效的分離，很好的控制魯拉西酮及其制劑的質(zhì)量。本發(fā)明的方法能簡單、快速、準確地分析魯拉西酮的純度和含量并能有效的控制中間體雜質(zhì)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了一種快速分析分離魯拉西酮中間體雜質(zhì)的高效液相色譜法，從而實現(xiàn)了魯拉西酮中間體異構(gòu)體雜質(zhì)的分離測定。

本發(fā)明所說的用高效液相色譜法分離與分析魯拉西酮中間體異構(gòu)體雜質(zhì)的方法，是選擇以氨基鍵合硅膠或烷基硅烷鍵合硅膠為固定相的色譜柱，以一定比例的有機相-緩沖液為流動相。

上述所說的以氨基鍵合硅膠或烷基硅烷鍵合硅膠為固定相的色譜柱，優(yōu)選十八烷基硅烷鍵合硅膠的色譜柱。

本發(fā)明的流動相中的有機相選自甲醇、乙腈、四氫呋喃，優(yōu)選甲醇、四氫呋喃。

本發(fā)明的流動相，有機相-緩沖液的的比例為15∶85～35∶65，優(yōu)選20∶60。

本發(fā)明的流動相中所選用的緩沖液選自磷酸鹽緩沖液、醋酸鹽緩沖液，優(yōu)選磷酸鹽緩沖液，最優(yōu)選磷酸二氫鉀緩沖液，緩沖液的濃度范圍為0.01mol/L～0.05mol/L，優(yōu)選0.01mol/L。

本發(fā)明所述的分析分離方法，可以依照以下方法實現(xiàn)：

(1)取待處理樣品適量，用甲醇-四氫呋喃(4∶1)溶解，配制成每1ml中含0.1mg的混合樣品溶液。

(2)設(shè)置流動相流速為1.0mL/min，檢測波長為314nm，色譜柱溫度為室溫。

(3)取(1)的混合樣品溶液20μl注入液相色譜儀，完成魯拉西酮中間體光學異構(gòu)體的分離與分析。

本發(fā)明通過選擇適當?shù)墓潭ㄏ嗪土鲃酉啵约斑m當?shù)臏y定條件，為準確的完成魯拉西酮的分析分離提供一種可靠的方法。

附圖說明

圖1：按照實施例1條件分離的魯拉西酮中間體異構(gòu)體HPLC圖。

具體實施方式

實施例1

儀器：SHIMADZU LC-10AT高效液相色譜儀，SPD-10Avp紫外檢測器；

色譜柱：C18(250×4.6mm，5μm)；

流動相：0.01mol/L磷酸二氫鉀溶液(用磷酸調(diào)節(jié)pH值至3.0)-(甲醇-四氫呋喃)(80∶20)＝20∶60

流速：1.0mL/min

檢測波長：314nm

柱溫：室溫

進樣體積：20μl

試驗步驟

稱取魯拉西酮與中間體的光學異構(gòu)體各10mg，同置于10ml量瓶中，加甲醇-四氫呋喃(4∶1)溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取5ml置50ml量瓶中，加流動相稀 釋至刻度，搖勻，作為混合樣品溶液；另分別稱取魯拉西酮及中間體的光學異構(gòu)體，分別置于10ml量瓶中，加甲醇-四氫呋喃(4∶1)溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取 5ml置50ml量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，作為定性對照溶液。

分別取各對照溶液和混合樣品溶液，按上述條件進行高效液相色譜分析，記錄色譜圖。結(jié)果見圖1。圖1中1號峰為中間體對映異構(gòu)體A，2號峰為魯拉西酮中間體主峰，3號峰為中間體對映異構(gòu)體B；可以觀察到在該條件下，魯拉西酮中間體主峰與其他2個中間體的異構(gòu)體分離完全，魯拉西酮中間體主峰時間在6.7min左右。