[發(fā)明專利]一種醋酸格拉替雷制備過程中哌啶殘留量的實時控制方法有效
| 申請?zhí)枺?/td> | 201610458258.5 | 申請日： | 2016-06-22 |
| 公開（公告）號： | CN107522774B | 公開（公告）日： | 2021-07-02 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 李國弢;鄧興建;唐洋明;陶安進(jìn);袁建成 | 申請（專利權(quán)）人： | 深圳翰宇藥業(yè)股份有限公司 |
| 主分類號： | C07K14/00 | 分類號： | C07K14/00;G01N30/02;G01N30/96 |
| 代理公司： | 北京市誠輝律師事務(wù)所 11430 | 代理人： | 郎堅 |
| 地址： | 518057 廣東省深圳市南山區(qū)*** | 國省代碼： | 廣東;44 |
| 權(quán)利要求書： | 查看更多 | 說明書： | 查看更多 |
| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 一種 醋酸 格拉替雷 制備 過程 哌啶 殘留 實時 控制 方法 | ||
1.一種醋酸格拉替雷的制備方法，其包括以下步驟：
1）合成全保護(hù)的格拉替雷，
2）脫除除賴氨酸側(cè)鏈保護(hù)基以外的其他保護(hù)基，得到三氟乙酰基格拉替雷，
3）以哌啶水溶液脫除三氟乙酰基，得到格拉替雷粗品溶液；
4）以超濾方法對格拉替雷粗品溶液進(jìn)行純化，同時監(jiān)測pH值至9.9-10.0時停止純化，并加醋酸至pH值5.5-5.8；
5）凍干步驟4）所得溶液，獲得哌啶殘留量低于0.1%的醋酸格拉替雷，
其中，步驟4）中還包括了以氣相色譜法和/或離子色譜法輔助實時檢測哌啶殘留量的步驟；
超濾方法所用的超濾膜為5KDa的超濾膜包。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其中，步驟5）凍干步驟4）所得溶液，獲得哌啶殘留量低于0.05%的醋酸格拉替雷。
3.根據(jù)權(quán)利要求1-2任一項所述的制備方法，其中，
所述氣相色譜法的檢測條件為：柱溫起始溫度為40℃維持5min，然后以每分鐘20℃的速率升至200℃，維持9 min；以N2為載氣，流速為2.0ml/min；N2，28 ml/min；H2，30 ml/min；空氣，300 ml/min；分流比20∶1；采用頂空進(jìn)樣，樣品爐加熱溫度為80℃；樣品加熱平衡時間為30min，進(jìn)樣針溫度為90℃；采用氫火焰離子化檢測器（FID）；進(jìn)樣口溫度為200℃；檢測器溫度為250℃；
所述離子色譜法的檢測條件為：淋洗液為20mM的氫氧化鉀溶液，抑制器電流為50mA，流速為1.0ml/min，柱溫30℃，檢測器為電導(dǎo)檢測器。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-2任一項所述的制備方法，其中，步驟1）為在極性非質(zhì)子溶劑中，在引發(fā)劑存在下，聚合L-丙氨酸、L-酪氨酸、L-谷氨酸-γ-芐酯、L-ε-三氟乙酰基-賴氨酸的N-甲酸酐，以獲得全保護(hù)的格拉替雷。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-2任一項所述的制備方法，其中，步驟2）為將酸溶液加入到步驟1)中形成的全保護(hù)的格拉替雷中，以形成三氟乙酰基格拉替雷。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其中，所述酸溶液為鹵化氫/乙酸混合溶液。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其中，所述酸溶液為20%-40%的溴化氫/乙酸混合溶液。
8.一種醋酸格拉替雷制備過程中哌啶殘留量的實時控制方法，以超濾方法對格拉替雷粗品溶液進(jìn)行純化，同時監(jiān)測pH值至9.9-10.0時停止純化，酸化以獲得哌啶殘留量低于0.1%的醋酸格拉替雷；
其中，在pH值至9.9-10.0時，還包括以氣相色譜法和/或離子色譜法輔助實時檢測哌啶殘留量的步驟；
超濾方法所用的超濾膜為5KDa的超濾膜包。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的實時控制方法，其中，酸化以獲得哌啶殘留量低于0.05%的醋酸格拉替雷。
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